肠道菌群影响宿主的m6A修饰：3月m6A文章一览

发稿时间：2020-04-09来源：天昊生物

2020年3月m6A RNA甲基化方向IF>7共有9篇文章：

 

（一）

Cancer Cell杂志最新综述总结了编码和非编码RNA的m6A修饰在癌症中的作用及治疗价值。如下图所示，红色的修饰酶（基因）表示致癌作用，绿色的修饰酶（基因）表示抑癌作用，而黄色的修饰酶（基因）在特定的癌症类型中具有争议性的作用。

考虑到FTO、ALKBH5和METTL3在胶质母细胞瘤干细胞(GSCs)中的作用，以及METTL14和FTO在白血病干细胞(LSCs)中的作用，m6A修饰酶（基因）抑制剂有可能与化疗或放疗联合清除肿瘤干细胞，实现完全缓解。此外，m6A调节因子在免疫系统中发挥作用，与免疫治疗联合使用，有望成为增强抗肿瘤免疫的靶点（如下图）。

 

（二）

 

肠道菌群通过尚未完全了解的机制调节宿主的生理和基因表达。该研究探索宿主的表观转录标记是否受肠道菌群的影响。利用甲基化RNA免疫沉淀测序(MeRIP-seq)来鉴定在携带常规、移植或无菌的小鼠中mRNA的N6-甲基ladenosine (m6A)修饰。结果发现，肠道菌群的变化与盲肠中m6A的变化相关，与肝脏中m6A的修饰较小程度上相关，并且影响与代谢、炎症和抗菌反应相关的通路。对几种已知的写入酶和擦除酶的表达水平进行分析，发现甲基转移酶Mettl16在缺乏菌群的情况下被下调，其靶mRNA之一，编码S-腺苷甲硫氨酸合成酶Mat2a的甲基化程度较低。进一步证明了Akkermansia muciniphila和Lactobacillus plantarum影响了单一相关（mono-associated）小鼠m6A特定的修饰。研究结果强调了共生细菌和其寄主之间的额外水平上的相互作用。

如下图所示，不同老鼠中差异m6A peak与整个转录本的差异表达情况。在转录水平上既有差异表达又存在差异甲基化peak用红色表示，在转录水平上不变的差异甲基化peak用蓝色表示，未发生显著变化的m6A peak用灰色表示。CONV，常规小鼠；GF，无菌小鼠，ex-GF，移植菌小鼠。

 

（三）

 

MC的这篇文章利用公共数据分析了胃癌中m6A regulator调控的甲基化修饰模式和肿瘤免疫微环境浸润特征之间的关系。

文章综合评价了1938例胃癌样品中21个m6A调控因子的m6A修饰模式，并系统地将这些修饰模式与TME细胞浸润特征联系起来。构建m6Ascore，利用主成分分析算法对单个肿瘤的m6A修饰模式进行量化。分析结果确定了三种不同的m6A修饰模式。三种模式下的TME细胞浸润特征与肿瘤的免疫排斥、免疫炎性和免疫荒漠三种免疫表型高度一致。研究证明，评估m6A在单个肿瘤内的修饰模式可以预测肿瘤的炎症分期、亚型、TME基质活性、遗传变异和患者预后。低m6Ascore以增加突变负荷和激活免疫为特征，提示炎症性TME表型，5年生存率为69.4%。在高m6Ascore亚型中观察到基质的激活和有效免疫浸润的缺乏，提示非炎症和免疫排斥的TME表型，生存期较差。低m6Ascore也与新抗原负载增加和抗PD-1/L1免疫治疗反应增强有关。两个免疫治疗组证实了m6Ascore较低的患者显示了显著的治疗优势和临床效益。研究表明，m6A修饰在TME多样性和复杂性的形成中起着不可忽视的作用。评估单个肿瘤的m6A修饰模式将有助于增强我们对TME浸润特征的认识，并指导更有效的免疫治疗策略。

 

（四）

 

33个癌种中m6A和5mC regulators间相互作用与致癌免疫原性特征和预后相关

RNA和DNA的甲基化，特别是N6-甲基腺嘌呤(m6A)和5-甲基胞嘧啶(5mC)的形式，在多种生物过程中起着至关重要的作用。目前，对于m6A和5mC调控因子之间的相互作用还缺乏相关的知识。因此，本研究系统地进行了一项泛癌种基因组分析，通过描述代表33种癌症类型的约11000名受试者中m6A和5mC调节因子之间的分子相关性。首次在多组学水平上确定了m6A和5mC甲基化之间的关联。然后，通过结合中心（hub）m6A/5mC调控因子和已知的综合表观遗传状态，进一步建立了m6A/5mC的表观模块特征eigengene。该模型反映了肿瘤-免疫-基质微环境的状态，能够预测大多数癌症类型的患者生存期。这项研究结果为人类癌症的表观遗传调控奠定了坚实的基础，为相关的治疗靶点开辟了新的道路。

 

（五）

 

SIRT1通过诱导RANBP2依赖的FTO类泛素化修饰调控肝癌发生过程中的m6A RNA甲基化修饰

肝细胞癌(HCC)与高恶性程度相关。最近在HCC中发现了一种已知的去乙酰化酶SIRT1，其存在与恶性肿瘤的发生和转移呈正相关。N6-甲基腺嘌呤(m6A)是最显著的修饰，但SIRT1调控m6A修饰诱导肝癌发生的确切机制尚不清楚。这项研究证明了SIRT1通过下调FTO发挥致癌作用，FTO是一种m6A去甲基酶。小的泛素相关修饰酶(SUMOs) E3连接酶的一个重要组成部分RANBP2被SIRT1激活，它在赖氨酸(K)-216位点对于FTO类泛素化必不可少的，并且促进FTO降解。此外，鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G (o)亚基(GNAO1)在HCC中首次被识别为FTO的m6A下游靶点和肿瘤抑制因子，SIRT1对FTO的抑制改善了m6A⁺ GNAO1并下调了其mRNA表达水平。本项研究证实了SIRT1使FTO不稳定的重要机制，在HCC肿瘤发生过程中引导下游分子的m6A修饰和随后的mRNA表达。这项发现揭示了SIRT1作为治疗HCC药物的新靶点。

 

（六）

 

TRMT10A协调mRNA和tRNA甲基化

mRNA和tRNA的转录后修饰在基因表达过程中增加了调控的复杂性。这项研究在体外和体内证明了tRNA甲基转移酶，TRMT10A，与mRNA去甲基化酶FTO (ALKBH9)间的相互作用。TRMT10A使tRNA发生N1-甲基鸟苷(m1G)修饰， FTO在mRNA中对m⁶A和m⁶A_m进行去甲基化。研究发现，TRMT10A的抑制不仅导致tRNA中的m1G降低，而且显著增加mRNA中的m6A水平。交联和免疫沉淀，以及随后的高通量测序结果表明，TRMT10A与FTO影响的mRNA有明显的重叠，这些mRNA通过特异性m6A读蛋白YTHDF2的调控加速了衰减比率。此外，在TRMT10A消融后m6A升高的转录本包含了过量的含m¹G9 tRNAs密码子，这些密码子被tRNA^Gln(TTG)、tRNA^Arg(CCG)和tRNA^Thr(CGT)读取。这些发现共同揭示了协调mRNA和tRNA甲基化的存在，并证明了通过mRNA和tRNA修饰酶之间的相互作用来调节基因表达的机制。

 

（七）

 

m6A读蛋白Ythdc2通过调控脂肪生成基因mRNA稳定性抑制脂肪肝

非酒精性脂肪肝(NAFLD)的特征是肝细胞内积聚过多的甘油三酯(TGs)。肥胖是脂肪肝发生的主要危险因素，尽管其细胞内分子基础尚不清楚。N6-甲基腺嘌呤(m6A) RNA甲基化是真核生物mRNA中最常见的内部修饰。然而，其在肥胖相关NAFLD进展中的作用尚未被研究。在本研究中，通过m6A测序和RNA测序，发现瘦蛋白受体缺陷小鼠中脂肪生成基因m6A富集和mRNA表达均显著增加。重要的是，结果显示Ythdc2-m6A读蛋白在肥胖小鼠和NAFLD患者的肝脏中显著下调。瘦的小鼠肝脏中Ythdc2的抑制导致了TG的积累，而肥胖小鼠肝脏中Ythdc2的异常过表达则改善了脂肪肝和胰岛素抵抗。机制上，发现Ythdc2可以与脂肪生成基因的mRNA结合，包括甾醇调节元件结合蛋白1c (Srebp-1c)、脂肪酸合酶(Fasn)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1 (Scd1)和乙酰辅酶A羧化酶1 (Acc1)，从而降低其mRNA的稳定性，抑制基因表达。结论：发现了m6A读蛋白Ythdc2在调节肝脂肪生成和TG稳态方面的重要作用，这可能为治疗肥胖相关的NAFLD提供了一个潜在的靶点。

 

（八）

男性食管鳞癌中Y连锁的lncRNA LINC00278编码的微肽将吸烟和AR信号通路联系起来

长链非编码RNA (lncRNA)已被证明在许多疾病中起着关键作用，包括食管鳞癌(ESCC)。最近的研究报道一些lncRNA可以编码功能性微肽。然而，ESCC和lncRNA编码的微肽之间的关系仍然很大程度上未知。在本研究中，鉴定了一个Y-linked lncRNA，LINC00278，它在男性ESCC中被下调。LINC00278编码了一个YY1结合的微肽，命名为YY1BM。YY1BM参与了ESCC的进展，抑制了YY1与雄激素受体(AR)的相互作用，其反过来通过AR信号通路降低了eEF2K的表达。YY1BM的下调显著上调了eEF2K的表达，抑制了细胞凋亡，使ESCC细胞对营养剥夺的适应能力增强。吸烟减少了LINC00278的m6A修饰和YY1BM翻译。总之，这些结果为吸烟和AR信号在男性ESCC进展中的作用提供了新的机制联系。

 

（九）

 

细胞RNA的共价化学修饰直接影响所有的生物过程。然而，我们对催化这些修饰的酶、它们的底物和生物学功能的机制理解仍然是模糊的。在RNA修饰中，m6A广泛存在于mRNA、核糖体RNA (rRNA)和非编码RNA中。这项研究进行了一个系统的筛选，以发现新的RNA甲基转移酶。结果证实了METTL5蛋白催化18S rRNA A₁₈₃₂位点的m6A修饰。小鼠胚胎干细胞(mESCs)中Mettl5的缺失导致了整体翻译效率的降低、多能性的自发丧失和分化潜能的降低。METTL5缺陷小鼠以非孟德尔比率出生，并出现形态和行为异常。重要的是，缺乏METTL5的小鼠能够再现METTL5 DNA变异患者的症状，从而提供了一种新的小鼠疾病模型。总的来说，生化、分子和体内实验鉴定强调了rRNA中m6A修饰在细胞干性、分化、发育和疾病中的重要性。