2019年11月m6A RNA甲基化研究总结

发稿时间：2019-12-10来源：天昊生物

2019年11月份m6A RNA甲基化方向共有7篇5分以上文章发表（Epub时间最早也在11月份），其中国内科研团队的3篇与肿瘤相关的article文章均发表在Molecular Cancer杂志上。值得一提的是该杂志的影响因子从2017年的7.776到2018年直接破了10分，达到10.679。另外该杂志近期正对新的主题系列进行征文：“Non-coding RNAs and RNA modifiers in cancer progression and cancer cells resistance to therapies”。7天之内出初审结果，2020年2月即可发表，不过截止日期在本月15号，有意向的老师可得抓紧喽！

从这一主题来看，也难怪今年该杂志有很多非编码RNA和RNA修饰的文章发表。以下将对该7篇文章进行简单介绍：

（一）

上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科夏强课题组与芝加哥大学何川课题组合作揭示了YTHDF2的减少促进了肝癌的炎症和血管异常。

背景：动态N6-甲基腺嘌呤(m6A)修饰之前被认为是普遍存在的转录后调控，影响着mRNA的稳态。然而，在人类癌症中与m6A相关的表观转录组变化和功能仍不明确。因此我们的目的是识别m6A甲基化在肝细胞癌(HCC)中的概况和结果。

主要结果：采用液相色谱-串联质谱法和m6A免疫沉淀结合高通量测序，我们检测了人HCC中m6A修饰的mRNA的水平。由于YTHDF2的减少，人HCC表现出m6A修饰的特征增加，伴随着mRNA表达水平的增加。YTHDF2的低表达预测HCC患者的分类和预后较差，其表达与HCC m6A修饰呈负相关。YTHDF2在人肝癌细胞中被沉默或在小鼠肝细胞中被敲除，可引起炎症、血管重建及转移进展。机制上，YTHDF2导致了含有m6A修饰的IL11和SERPINE2 mRNA的降解，而这些mRNA负责炎症介导的恶性和血管正常化的破坏。相反地，YTHDF2转录受制于HIF-2α。HIF-2α拮抗剂(PT2385)的利用恢复了YTHDF2介导的表观遗传机制，并且抑制了肝癌。这项研究结果确定了人HCC中m6A修饰的mRNA图谱，并揭示了YTHDF2作为一种分子“变阻器”参与了肿瘤的表观转录组和进展。

（二）

上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群课题组、贾仁兵课题组，中科院北京基因组研究所杨运桂课题组合作揭示了m6A修饰通过调控HINT2 mRNA翻译抑制眼黑色素瘤。

背景：由N6-甲基转移酶产生，去甲基酶擦除的动态N6-甲基腺嘌呤(m6A) RNA修饰调控着基因表达、可变剪接和细胞命运。眼黑色素瘤包括葡萄膜黑色素瘤(UM)和结膜黑色素瘤(CM)，是成人最常见的原发性眼部肿瘤，也是第二常见的黑色素瘤。然而，m6A修饰在眼黑色素瘤中的功能作用仍不清楚。

方法：使用m6A实验和生存分析来探讨m6A整体水平的下降，表明眼黑色素瘤的晚期和预后不良。miCLIP-seq、RNA-seq和无标签质谱数据的多组学分析表明，m6A RNA修饰在转录后可促进HINT2的表达。RNA免疫沉淀(RIP)-qPCR和双荧光素酶实验显示，HINT2 mRNA与YTHDF1特异性相互作用。此外，多聚体(polysome profiling)分析显示，在m6A甲基化程度较高的眼黑色素瘤细胞中，翻译池中HINT2 mRNA的含量会更高。

主要结果：实验表明RNA甲基化明显抑制UM和CM的进展。眼黑色素瘤样本显示m6A水平下降，提示预后不良。体外和体内实验均表明m6A整体修饰的改变与肿瘤的进展密切相关。机制上，YTHDF1促进了甲基化的HINT2 mRNA的翻译，这是一种眼黑色素瘤的肿瘤抑制因子。我们的工作揭示了眼黑色素瘤中m6A甲基化的一个关键功能，并为理解m6A修饰提供了额外的见解。

（三）

郑州大学第一附属医院泌尿外科杨锦建课题组和小儿内科田凤艳课题组合作揭示了Mettl14通过Notch1的m6A修饰抑制膀胱肿瘤起始细胞（TIC）的自我更新和膀胱肿瘤的发生。

背景：N6-甲基腺嘌呤(m6A)是RNA最重要的修饰之一。膀胱癌是发达国家常见的一种癌症类型，每年有数十万膀胱癌患者死亡。膀胱肿瘤块中有多种细胞，少数被定义为肿瘤起始细胞(TIC)具有自我更新和分化的能力。膀胱TICs驱动膀胱肿瘤的发生和转移，其活性受到精细的调控。然而，m6A在膀胱TIC自我更新中的作用尚不清楚。

主要结果：我们发现m6A修饰在膀胱肿瘤和膀胱TICs中显著下降。m6A水平与临床严重程度和预后相关。Mettl14在膀胱癌和膀胱TICs中低表达。Mettl14基因敲除促进膀胱TICs的增殖、自我更新、转移和肿瘤的起始能力，而Mettl14基因的过表达起相反的作用。Mettl14和m6A修饰参与Notch1 mRNA的RNA稳定性。Notch1 m6A修饰抑制其RNA稳定性。Notch1在膀胱肿瘤发生和膀胱TICs的自我更新中起重要作用。本研究揭示了Mettl14和m6A在膀胱肿瘤发生和膀胱TICs中的新作用，为膀胱TICs调控和m6A功能建立了新的层次。

（四）

美国康奈尔大学钱书兵教授团队发现mRNA编码区的m6A通过含有YTHDC2的RNA解旋酶促进翻译。该团队之前新开发的m6A编辑工具能够在不改变基本序列的前提下实现对m6A修饰的写入和擦除（参见m6A领域热点与热点相结合）。

N6-甲基腺嘌呤(m6A)的动态mRNA修饰使基因调控更加丰富和复杂。m6A标记沿成熟mRNA呈非对称分布，约35%的m6A残基位于编码区(CDS)。有研究表明，CDS中的甲基化会使翻译延伸减缓。然而，无论是内源性mRNA的解码特征，还是CDS m6A的生理意义都没有被明确定义。在这里，我们发现CDS m6A以一种特定密码子的方式导致核糖体暂停。出乎意料的是，从这些转录本中删除CDS m6A会导致翻译的进一步减少。对RNA结构数据的系统分析表明，CDS m6A通过分解mRNA二级结构来正向调控翻译。我们进一步证明CDS甲基化的延伸促进作用需要含有m6A阅读器YTHDC2的RNA解旋酶。我们的发现确立了CDS甲基化的生理意义，并发现了m6A阅读蛋白的非重叠功能。

（五）

加利福尼亚大学科研团队发现ZCCHC4蛋白在28S rRNA m6A甲基化中的结构和调控。9月份NAR（核酸研究）杂志曾以突破性进展报道了METTL5能够使18S rRNA发生m6A修饰，其中也提到了ZCCHC4能够使28S rRNA发生修饰。（参考2019年9月m6A RNA甲基化研究总结）

（六）

这篇综述总结了癌症中m6A RNA甲基化和非编码RNA之间的相互作用及其生物学功能。m6A对非编码RNA的修饰调控非编码RNA自身的剪切、转运、稳定性和降解。它还通过影响细胞的生物学功能来调节癌细胞的增殖和转移、干细胞分化和内稳态。有趣的是，非编码RNA也在调节这些m6A修饰中发挥重要作用。此外，越来越清楚的是m6A和非编码RNA可能有助于癌症治疗的临床应用。

我们在之前总结的内容也详细介绍过非编码RNA的m6A修饰是今年国自然的一大热门主题，详见m6A与miRNA研究案例，2019国自然最全m6A RNA甲基化解析。

（七）

这篇综述总结了植物mRNA中的m6A修饰及其它共价修饰的功能。植物领域相关文章分享参考2019年10月m6A RNA甲基化研究总结，m6A领域热点与热点相结合，Plant Physiology：基因组复制介导的RNA m6A进化研究。

天昊生物

天昊生物具有多年基因组、转录组和表观组等多组学检测与分析的经验，m6A RNA甲基化作为表观领域的一大热点，天昊生物可为您提供m6A整体水平定量，结合RNA-seq和m6A MeRIP-seq挖掘潜在的受m6A调控酶影响的靶点，同时可对靶点进行MeRIP-qPCR验证。生信团队亦可提供个性化的数据库挖掘与生信分析内容。

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