【昊阅读】Nature Genetics 11月精选文章一览

发稿时间：2019-12-04来源：天昊生物

（一）

Genome-wide association analysis of venous thromboembolism identifies new risk loci and genetic overlap with arterial vascular disease

静脉血栓栓塞症的全基因组关联分析确定了新的风险位点和与动脉血管疾病的遗传重叠

静脉血栓栓塞是死亡的重要原因，但其遗传决定因素尚未完全确定。我们在百万退伍军人计划和英国生物银行中进行了全基因组关联研究，检测了大约1300万个与静脉血栓栓塞症相关的基因序列变异(26066例和624053例对照)，并对两项研究进行了荟萃分析，随后对多达17672例静脉血栓栓塞症病例和167295例对照进行了独立复制。我们鉴定了22个以前未知的基因座，使静脉血栓栓塞相关基因座的总数达到33个，随后对这些关联进行了精细作图。我们开发了静脉血栓栓塞症的全基因组多基因风险评分，该评分确定了5%的人群与已确定因子V Leiden p.R506Q和凝血酶原G20210A突变的携带者具有相同的静脉血栓栓塞症风险。我们的数据为静脉血栓栓塞症的遗传流行病学提供了机械学的见解，并表明静脉和动脉心血管疾病之间的重叠比以前认为的更大。

 

（二）

HDAC9 is implicated in atherosclerotic aortic calcification and affects vascular smooth muscle cell phenotype

HDAC9与动脉粥样硬化性主动脉钙化有关，并影响血管平滑肌细胞表型

主动脉钙化是未来心血管事件的重要独立预测因子。我们进行了全基因组关联荟萃分析，以确定与腹主动脉钙化程度(n = 9,417)或降胸主动脉钙化程度(n = 8,422)相关的SNPs。两个基因座HDAC9和RAP1GAP在全基因组水平上与腹主动脉钙化相关。在全基因组阈值下，没有单核苷酸多态性与胸主动脉钙化相关。人主动脉平滑肌细胞中HDAC9表达的增加促进钙化并降低收缩性，而人主动脉平滑肌细胞中HDAC9的抑制抑制钙化并增强细胞收缩性。在人类血管钙化模型小鼠中，缺乏HDAC9的小鼠主动脉钙化减少40%，存活率提高。这项翻译基因组研究确定了与腹主动脉钙化相关的第一个遗传风险位点，并描述了HDAC9在血管钙化发展中先前未知的作用。

 

（三）

The impact of proinflammatory cytokines on the β-cell regulatory landscape provides insights into the genetics of type 1 diabetes

促炎细胞因子对β细胞调节景观的影响为1型糖尿病的遗传学提供了新见解

1型糖尿病(T1D)的早期阶段以局部自身免疫炎症和产生胰岛素的胰腺β细胞的逐渐丧失为特征。在这里，我们表明暴露于促炎细胞因子揭示了β细胞调节景观的显著可塑性。我们通过绘制与β细胞转录组、蛋白质组和三维染色质结构变化相关的刺激反应增强子来扩展人类胰岛调节元件的功能。我们的数据表明，β细胞对细胞因子的反应是通过诱导新的调节区以及激活由胰岛特异性转录因子预结合的启动调节元件来介导的。我们发现T1D相关基因座富含新绘制的顺式调节区，并鉴定出破坏人β细胞中细胞因子应答增强子活性的T1D相关变异体。我们的研究阐明了β细胞如何对促炎环境做出反应，并暗示了T1D中刺激反应胰岛增强剂的作用。

 

 

（四）

Loss of ZnT8 function protects against diabetes by enhanced insulin secretion

ZnT8功能的丧失通过增强胰岛素分泌来预防糖尿病

编码锌转运蛋白8 (ZnT8)的SLC30A8中罕见的功能缺失等位基因p.Arg138*在芬兰西部人群中富集，可预防2型糖尿病(T2D)。我们招募了已鉴定携带者的亲属，并表明由于葡萄糖反应性和胰岛素原转化的增强，保护作用与更好的胰岛素分泌相关，特别是与SLC30A8，p.Arg325中常见T2D风险等位基因的基因型相匹配的个体相比。在基因组编辑的人类诱导多能干细胞(iPSC)衍生的β样细胞中，我们确定p.Arg138*等位基因导致SLC30A8表达的降低，这是由于单倍性的不同。在人β细胞中，SLC30A8的缺失导致葡萄糖反应性增加和K_ATP通道功能降低，类似于从T2D保护等位基因p.Trp325的携带者中分离的胰岛。这些数据将ZnT8定位为旨在维持T2D胰岛素分泌能力的治疗。

（五）

A comprehensive genome variation map of melon identifies multiple domestication events and loci influencing agronomic traits

甜瓜基因组综合变异图确定了影响农艺性状的多个驯化事件和位点

甜瓜是一种重要的经济水果作物，种植历史已有几千年。然而其驯化的遗传基础和历史仍大部分未知。在这里，我们通过对来自1，175份代表了该物种的全球多样性甜瓜基因组重测序，提供了一份甜瓜基因组变异全景图。我们的结果表明，在甜瓜历史上发生了三个独立的驯化事件，两个发生在印度，一个发生在非洲。我们检测到两组独立的驯化清除结果，导致甜瓜育种过程中melo和agrestis 两个亚种的不同特征。对16个农艺性状的全基因组关联分析确定了208个与果实质量、品质和形态性状显著相关的基因座。本研究揭示了甜瓜的驯化历史，为这一重要作物的基因组辅助育种提供了宝贵的资源。

（六）

 

Resequencing of 414 cultivated and wild watermelon accessions identifies selection for fruit quality traits

对414份栽培西瓜和野生西瓜材料的重测序鉴定出果实品质性状的选择

甜西瓜的果实特性很大程度上是人类选择的结果。这里我们报道了一个改进的西瓜参考基因组和代表Citrullus 属所有现存物种的414份材料的全基因组重测序。群体基因组分析揭示了Citrullus 的进化史，表明Citrullus amarus和含有Citrullus lanatus 和 Citrullus mucosospermus的谱系是独立进化的。我们的发现表明，在物种形成、驯化和改良过程中，影响西瓜果实大小的不同位点一直在被选择。一个非苦味的等位基因，产生于甜西瓜的祖先，主要固定在C. lanatus 中。果肉甜味的选择始于C. lanatus 的祖先，并通过控制糖分解代谢和糖运输的现代育种继续进行。果肉着色和糖分积累可能通过共享的遗传成分共同进化，包括糖分转运基因。这项研究提供了宝贵的基因组资源，并揭示了西瓜的物种形成和育种历史。

（七）

Genetic architecture of subcortical brain structures in 38,851 individuals

38851个个体皮层下脑结构的遗传结构

皮层下的大脑结构是运动、意识、情感和学习的组成部分。我们通过对CHARGE、ENIGMA和英国生物银行的近40，000名个体进行全基因组关联分析，确定了与伏隔核、杏仁核、脑干、尾状核、苍白球、壳核和丘脑体积相关的常见遗传变异。我们表明皮质下体积的可变性是可遗传的，并鉴定了48个显著相关的基因座(分析时有40个新基因座)。通过利用基因表达、甲基化和神经病理学数据对这些位点进行注释，确定了199个基因，这些基因被认为与神经发育、突触信号传导、轴突运输、凋亡、炎症/感染和神经系统疾病易感性有关。这组基因在果蝇与神经发育表型相关的直系同源基因中显著富集，表明进化上的保守机制。我们的发现揭示了大脑发育和疾病背后的新生物学和潜在药物靶点。

（八）

Genome-wide association analysis of 19,629 individuals identifies variants influencing regional brain volumes and refines their genetic co-architecture with cognitive and mental health traits

对19，629名个体的全基因组关联分析确定了影响局部脑体积的变异并完善了他们与认知和心理健康特征的遗传共同结构

人脑的体积变化是可遗传的，并与许多大脑相关的复杂特征相关联。在这里，我们使用英国生物库样本对101个大脑体积表型进行了全基因组关联研究(GWAS)，包括19，629名参与者。GWAS鉴定了差异显著的365个独立遗传变异体。一项基于基因的关联研究发现了157个关联基因(124个新的)，功能基因定位分析连接了另外146个基因。许多发现的遗传变异和基因以前都与认知和心理健康特征有关。通过全基因组多基因风险评分预测，其他四项独立研究中超过6%的表型变异可以用英国生物银行GWAS结果来解释。总之，我们的研究在变异体、基因座和基因水平上发现了许多新的遗传关联，并促进了我们对大脑体积和其他特征之间的多效性和遗传共构的理解。

（九）

The impact of short tandem repeat variation on gene expression

短串联重复变异对基因表达的影响

短串联重复序列（STR）与人类的多种复杂性状有关。然而，到目前为止，全基因组范围的STR对基因表达影响的研究在检测关联性和提供对假定机制的洞察方面能力有限。在这里，我们利用来自基因型-组织表达项目的17个组织的全基因组测序和表达数据来鉴定28，000多个重复数目与附近基因(eSTRs)表达相关的STRs。我们使用精细定位来量化每个eSTR是因果关系的概率，并描述前1400个精细定位eSTRs的特征。我们鉴定了数百个与已发表的全基因组关联研究信号相关联的eSTRs，并将特定eSTRs与复杂性状相关联，包括身高、精神分裂症、炎症性肠病和智力。总的来说，我们的结果支持eSTRs对一系列人类表型有贡献的假设，我们的数据应该成为未来复杂性状研究的宝贵资源。