2019年9月m6A RNA甲基化研究总结

发稿时间：2019-10-31来源：天昊生物

2019年9月份m6A RNA甲基化方向共有11篇5分以上文章发表（Epub时间最早也在9月份，含综述），其中10分以上有5篇文章。这11篇文章中2篇涉及m6A检测方法；2篇m6A相关综述；2篇文章涉及METTL5这一甲基化转移酶，（METTL5被证实与18S rRNA的m6A修饰有关）；4篇与肿瘤相关；还有1篇涉及肺纤维化。

Nature Methods文章介绍了一种DART-seq的方法用于检测m6A修饰，这种方法将胞嘧啶脱氨酶APOBEC1和与m6A结合的YTH结构域融合，表达APOBEC1-YTH的细胞能够诱导m6A残基临近的胞嘧啶发生C-U的脱氨反应，从而用标准的RNA-seq能够检测m6A修饰位点。这种方法能够用于低达10 ng total RNA中m6A修饰位点检测，并且能够检测随时间进展的m6A的变化，另外还可以利用长读长的测序方法获得长转录本中的m6A分布。

Nature Communications则介绍了利用纳米孔测序的方法直接对RNA进行测序，利用新的算法针对m6A修饰或未修饰序列进行检测能够实现90%的准确性，in vivo的结果中对酵母样本进行检测能够实现87%的准确性。这项结果对于研究天然的RNA分子中的修饰功能提供了新的方法。

这篇最新的Nature Reviews总结了新的表征和定量表观转录组的方法，讨论了m6A readers/writers/erasers相关的机制和功能中的新的概念或者争议。

这篇综述围绕营养生理学和代谢领域中m6A RNA甲基化修饰的研究进展，m6A甲基化与多种人类疾病相关，包括肥胖、糖尿病、代谢综合征和癌症。相反地，营养和饮食也能够调节或逆转m6A甲基化模式对基因表达的影响。

NAR（核酸研究）杂志以突破性进展报道了METTL5能够使18S rRNA发生m6A修饰，ZCCHC4能够使28S rRNA发生修饰；METTL5必须与已知的甲基转移酶激活剂TRMT112形成二聚体复合物，以获得代谢稳定性。这篇文章首次提供了METTL5-TRMT112的原子分辨率结构，表明其RNA结合模式与其它的m6A RNA甲基转移酶明显不同。

而AJHG（美国人类遗传学杂志）上则报道了通过对智力障碍患者进行外显子测序，发现METTL5存在双等位基因的移码突变与智力障碍相关，这些变异以常染色体隐性遗传的方式与疾病共分离，包括中等到严重的智力障碍、头小畸形、面部畸形。文章中也提到了METTL5与其它m6A修饰蛋白的结构域相似，其可能参与神经元中DNA/RNA的表观调控。

2019年9月哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院徐娟、李永生、张云鹏课题组在Molecular Cancer上以Letter形式发表了题为“Molecular characterization and clinical relevance of m6A regulators across 33 cancer types”的论文，主要基于TCGA数据库分析了33个癌种中m6A调控因子（regulators）的分子特征和临床相关性。（详见m6A纯生信挖掘可以为基金申请加分）

研究人员在乳腺癌中利用CRISPR screen的方法发现了远端上游的结合蛋白1（FUBP1）是一个“long tail”驱动基因（候补的、较少发生突变、合作驱动肿瘤的基因），FUBP1能够与其它肿瘤抑制基因协作，通过扰乱细胞分化和细胞结构实现转化乳腺上皮细胞的功能。机制上，FUBP1参与m6A RNA甲基化调控，其缺失导致RNA剪接整体的改变，以及异常的驱动异构体广泛的表达。这些结果表明单个基因的体细胞突变能够参与到RNA剪接，而且m6A RNA甲基化能够对致瘤性转化的贡献者提供“全副盔甲”。

该研究主要发现在恶性胶质瘤中METTL3通过调控剪接因子的无义介导的RNA衰减（NMD）及可变剪接异构体的转变来维持其致癌的角色。首先验证了METTL3和胶质瘤的临床相关性，METTL3的细胞学功能；其次通过转录组测序和MeRIP-seq发现下调METTL3降低了SRSFs的m6A修饰水平，继而导致基于YTHDC1的SRSFs转录本的NMD及蛋白表达的下降；SRSFs表达的下降会引起可变剪接异构体转变的更大变化；METTL3缺陷影响的表型能够通过下调BCL-X或NCOR2异构体被rescue。总体上，这些结果证实了m6A在调控NMD上新的功能，同时揭示了METTL3促进恶性胶质瘤肿瘤生长和进展的机制。

这篇文章发现METTL3与结直肠癌的临床和功能的相关性，机制上，METTL3能够调控pri-miR-1246的m6A甲基化修饰，从而促进pri-miR-1246的成熟，继而通过miR-1246-SPRED2-MAPK信号通路影响结直肠癌的转移。（相同思路可以参考m6A与miRNA研究案例）

该研究利用纳米级炭黑粒子诱导大鼠肺纤维化，功能机制上发现炭黑处理后pri-miR-126的m6A修饰水平及与DGCR8的结合均下降，导致了成熟的miR-126水平的降低，继而激活了PI3K-AKT-mTOR通路，最终驱动了肺纤维化的发生。（相同思路可以参考m6A与miRNA研究案例）

天昊生物具有多年基因组、转录组和表观组等多组学检测与分析的经验，m6A RNA甲基化作为表观领域的一大热点，天昊生物可为您提供m6A整体水平定量，结合RNA-seq和m6A MeRIP-seq挖掘潜在的受m6A调控酶影响的靶点，同时可对靶点进行MeRIP-qPCR验证。生信团队亦可提供个性化的数据库挖掘与生信分析内容。

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