【昊阅读】复杂疾病研究-多组学角度切入点不容小觑！

发稿时间：2019-04-22来源：天昊生物

复杂疾病之所以复杂，往往是因为其发病机制牵涉到众多生物学环节，这也决定了复杂疾病的研究需要从多个角度，多个层次开展。随着生物学检测技术的不断发展，复杂疾病的研究进入了多组学联合分析时代，基于这些大数据的整合分析，为复杂疾病的致病机理，精准防控与治疗提出了崭新的思路。

 

 

基因组学告诉你可能发生什么

转录组学告诉你正在发生什么

蛋白组学告诉你已经发生什么

代谢组学告诉你确实发生了什么

——Billy David

 

 

 

图1：多组学分析的基本思路

 

 

Case 1 图谱：基因组&转录组&甲基化&蛋白组

Comprehensive Molecular Characterization of Pheochromocytoma and Paraganglioma

嗜铬细胞瘤（PCCs）/副神经节瘤（PGLs）的分子生物学特征

发表时间：2017-2

IF：27.407

发表期刊：Cancer cell

 

图：研究摘要图示

 

• 样本：173例嗜铬细胞瘤（PCCs）/副神经节瘤（PGLs）

• 技术平台：WES、SNP-array、RNA-seq、miRNA测序、methylation、protein（RPPA反向蛋白质芯片就是拿已知种带标记的蛋白固定在固相载体上，去和样品里的蛋白反应）。

• 研究结果

1）WES测序分析发现PCCs/PGLs突变负荷均较低（包括生殖系和体细胞突变），涉及到46例患者和68例患者，但二者驱动基因不同；同时基于RNAseq发现融合基因；对突变或融合基因的甲基化程度和CNV情况进行深入分析。

2）基于mRNA测序数据，将PCCs/PGLs分成4种分子亚型：

Wnt altered：通路基因高表达，由 MAML3 融合及CSDE1 体细胞突变所驱动，预后差，为散发PCCs特有；

Kinase signaling：主要见于PCCs，去甲肾上腺素高表达；

Pseudohypoxia：为PCCs和PGLs共有，通常缺乏肾上腺素和变肾上腺素分泌，肿瘤缺氧标志物过表达；

Cortical admixture：肾上腺皮质标志物（CYP11B2、CYP21A2、STAR）过表达。

3）联合其他组学数据如methylation、copy number、miRNA及RPPA，发现均与以上4种亚型显著相关

 

Case 2 功能分子筛选：全转录组&甲基化&CNV

Recurrently deregulated lncRNAs in hepatocellular carcinoma

多组学探究lncRNA在肝细胞癌中的作用

发表时间：2018-12

IF：12.12

发表期刊：Nature Communications

 

图：研究摘要图示

 

 

 

研究背景：

肝癌细胞（HCC）经常侵入门静脉系统并且发展成为门静脉肿瘤栓（PVTT）；关注lncRNA对肝癌发生的影响

研究方法：

• 样本：20个病人的60个临床样本

• 技术平台： RNAseq； Affymetrix CytoscanHD arrays；450K芯片。进行转录组、CNV及甲基化修饰的检测和多组学分析，以lncRNA的表达为主线，结合甲基化与拷贝数的分析结果，研究lncRNA作用分子机制

主要研究结果

1 确定患者肝癌样本中的lncRNA数量和类型

研究人员收集了20个临床病人肝癌原发灶、临近的正常组织以及PVTT组织，总计60个样本进行了全转录组测序。一共鉴定到13870个GencodeV19注释的lncRNA以及8603个新的lncRNA

2 组间差异分析

原发灶和正常组织相比，差异表达lncRNA数量多，而转移灶和正常组织相比，差异表达lncRNA数量很少（下图）。

 

3. lncRNA的CNVs与DNA甲基化研究，在60个样本中，发现235个lncRNA存在CNV和DNA甲基化改变（下表）

 

4. lncRNA与lncRNA编码基因共表达网络构建，结果发现很多与lncRNA共表达的基因富集在细胞吸附，免疫和代谢等通路上。

5. 肿瘤细胞系中10个lncRNA敲降研究，确定3个lncRNA对肿瘤细胞表型存在影响

 

研究结论：

本文解析了肝癌在发生和转移过程中相关的lncRNA表达谱和潜在生物标志物，确定了lncRNA在肝癌研究中的临床标志物应用价值。

 

 

 

Case3 Biomarker：转录组&代谢组

A Comprehensive Analysis of Metabolomics and Transcriptomics in Cervical Cancer

宫颈癌代谢组学和转录组学的综合分析

发表时间：2017-12

IF：4.122

发表期刊：Scientific Reports

 

 

图1：研究摘要图示

 

• 样本：宫颈癌患者的血清样本，以及正常非患病人群的血清样本作为对照
• 技术平台：代谢组学 (training set included 70 CC and 80 NOR cases, and the test set consisted of 66 CC and 69 NOR cases ) &转录组 (accession number GSE63514 )
•  研究结果：

1. 利用质谱技术，进行非靶向代谢组学分析（差异分析），得到的差异代谢分子用METLIN和HMDB等公共数据库（常用定性数据库）进行查库，定性到62个差异代谢物。

2. 将定性到的62个差异代谢物，进行聚类分析和相关性分析，以及ROC分析，计算AUC, sensitivity (SE) and specificity (SP)，最后确定5个biomarkers。

3. 将定性到的62个差异代谢物，进行KEGG通路和富集分析，通过筛选P < 0.1，富集到7个显著变化差异的通路。

4. 获取公共的一组宫颈癌患者和正常非患病人群的血清样本转录组学数据，找到代谢组学富集的7的代谢通路中，有117个差异表达基因（FDR<0.05），并对这些差异基因进行GO注释分析，92%的基因参与到catalytic activity，大多数是oxidoreductase activity和transferase activity。