【昊阅读】Nature Genetics 12月精选文章一览

发稿时间：2018-12-14来源：天昊生物

 

（一）

Meta-analysis of Icelandic and UK data sets identifies missense variants in SMO, IL11, COL11A1 and 13 more new loci associated with osteoarthritis

对冰岛和英国数据的荟萃分析鉴定出SMO、IL11、COL11A1和另外13个与骨性关节炎相关的新位点中的错义变体

骨性关节炎对生活质量有很大的负面影响，因为它伴随着疼痛和功能的丧失。在此，研究者进行了迄今为止冰岛和英国生物银行样本中对髋关节和膝关节骨性关节炎的最大荟萃分析(包括17151名髋关节骨性关节炎患者、23877名膝关节骨性关节炎患者和562000多名对照)。在加性荟萃分析中，研究者在22个位点发现了23个独立的关联，其中16个位点是新的: 12个髋关节相关，4个膝骨关节相关。罕见或低频错义变异与髋关节骨性关节炎之间有两种关联，影响基因SMO (rs143083812, frequency 0.11%, odds ratio (OR) = 2.8, P = 7.9 × 10⁻¹², p.Arg173Cys)和IL11 (rs4252548, frequency 2.08%, OR = 1.30, P = 2.1 × 10⁻¹¹, p.Arg112His)。COL11A1基因中常见的错义变体也与髋关节骨性关节炎相关(rs3753841, frequency 61%, P = 5.2 × 10^–10, OR = 1.08, p.Pro1284Leu)。此外，使用隐性模型，研究者证实了髋关节骨性关节炎和CHADL变体之间的关联(rs117018441, P = 1.8 × 10⁻²⁵, OR = 5.9)。此外，研究者观察到高度和骨关节炎风险之间的复杂关系。

Investigation of inter- and intraspecies variation through genome sequencing of Aspergillus section Nigri

通过黑曲霉基因组测序研究种间和种内变异

黑曲霉菌包括与生物医学、生物能、健康和生物技术相关的丝状真菌。为了进一步了解这些物种在基因上的区别，以及在生物技术和生物医学中的潜在应用，研究者对23个基因组进行了重新测序，为该部分(26个物种)以及6个黑曲霉菌株形成了完整的基因组概要。这使研究者能够量化种间和种内基因组变异。研究者进一步预测了17903种碳水化合物活性酶和2717种次级代谢物基因簇，研究者将它们浓缩成455个不同的家族，对应于化合物类别，其中49 %只存在于单个物种。研究者进行代谢组学和基因工程，将基因型与表型相关联，正如代谢物所证明的那样，并通过将柠檬酸生产异源转移到构巢曲霉。实验和计算分析表明，次生代谢和调节都是曲霉菌种划分的关键因素。

Whole-genome sequencing of 175 Mongolians uncovers population-specific genetic architecture and gene flow throughout North and East Asia

175名蒙古人的全基因组测序揭示了整个北亚和东亚人口特有的遗传结构和基因流动

北亚种群的遗传变异目前样本仍然不足，为了解决这个问题，研究者通过对代表六个部落的175名蒙古族人进行全基因组测序，产生了一个新的遗传变异列表。这些变化显示了这些部落之间强烈的人口分层，这与该地区不同的人口历史相关。将结果与1000基因组项目小组相结合，可以识别芬兰人和蒙古人/西伯利亚人之间共享的衍生等位基因，这表明在过去欧亚大陆北部人口之间发生了大量的基因流动。此外结果表明，与南亚和大洋洲的人口相比，北亚、东亚和东南亚的人口彼此更加接近。

（四）

Long noncoding RNA MALAT1 suppresses breast cancer metastasis

长非编码RNA MALAT1抑制乳腺癌转移

MALAT1以前被描述为促进转移的长非编码RNA。然而，本研究表明，在乳腺癌转基因小鼠模型中，在不改变其相邻基因表达的情况下，靶向灭活Malat1基因会促进肺转移，并且这种表型可以通过Malat1的基因回加来逆转。类似地，在人乳腺癌细胞中剔除MALAT1会诱导其转移能力，而MALAT1的再表达会逆转转移能力。相反，在转基因，异源移植和同基因模型中，Malat1的过度表达抑制乳腺癌转移。从机理上来说，MALAT1 lncRNA结合并灭活了散步抑制转录因子TEAD，防止TEAD与其共激活子YAP和目标基因启动子结合。此外，MALAT1水平与乳腺癌进展和转移能力成反比。这些发现表明MALAT1在乳腺癌中是一种抑制转移的lncRNA，而不是一种转移促进剂，需要对这种高度丰富和保守的lncRNA模型进行修正。

（五）

Identification of phagocytosis regulators using magnetic genome-wide CRISPR screens

磁性全基因组CRISPR筛查吞噬调节因子的研究

吞噬作用需要广泛的生理功能，从病原体防御到组织稳态，但是吞噬不同底物所需的机制仍未完全了解。在这里，研究者开发了一种基于磁铁的快速表型筛选策略，并在人类细胞中进行了八次全基因组CRISPR筛选，以确定调节不同底物吞噬作用的基因。在对聚焦微屏幕、正交试验和初级人类巨噬细胞的精选点击进行验证后，结果显示: ( 1 )先前未表征的基因NHLRC2是吞噬作用的中心参与者，调节控制肌动蛋白聚合和丝状体形成的RhoA-Rac1信号级联，( 2 )超长链脂肪酸对于某些底物的有效吞噬作用是必不可少的，( 3 )先前未表征的阿尔茨海默氏病相关基因TM2D3 可以优先影响淀粉样蛋白-β聚集体的摄取。这些发现阐明了吞噬作用的新调节因子和核心原理，更普遍地说，建立了一种有效的方法，在不同的生理和病理环境中公正地识别细胞摄取机制。

Distinguishing genetic correlation from causation across 52 diseases and complex traits

区分52种疾病和复杂性状的遗传相关性和因果关系

孟德尔随机化作为一种推断因果关系的方法，常与具有共同病因的遗传相关性混淆，本研究开发了一个模型，其中潜在的因果变量介导遗传相关性；如果性状1与潜在的因果变量有强烈的遗传相关性，则性状1对于性状2来说是具有部分遗传因果性的，使用遗传因果性比例来量化。对于每个性状，研究者使用边际效应大小的混合四阶矩来拟合这个模型；如果性状1是性状2的因果关系，那么影响性状1的SNPs将对性状2产生相关影响，但反之亦然。在模拟中，本方法避免了由于遗传相关性导致的假阳性，这与孟德尔随机化不同。在52个性状(平均n=331000 )中，研究发现了30个具有高遗传因果比例估计值的因果关系。新发现包括低密度脂蛋白对骨密度的因果影响，与他汀类药物治疗骨质疏松症的临床试验一致。

A deep learning approach to automate refinement of somatic variant calling from cancer sequencing data

从癌症测序数据中自动筛查体细胞变异体的深度学习方法

癌症基因组分析需要在测序数据中准确识别体细胞变异体。自动化处理后的最后一步是需要人工复查以精炼体细胞变异检出。然而，手动变异体的细化查找是耗时且昂贵的，而且标准化效果差并且不可再现。在这里，研究者使用机器学习方法系统化和标准化了体细胞变异体的筛查。最终模型包含了440个测序案例中的41000个变体。该模型准确地概括了三个独立测试集( 13579个变体)的人工精细筛查，并准确地预测了由正交验证测序数据证实的体细胞变体( 212158个变体)。该模型通过减少对检出的偏差，改进了人工筛查精炼过程。

Single-allele chromatin interactions identify regulatory hubs in dynamic compartmentalized domains

单等位基因染色质相互作用识别动态区隔结构域中的调控节点

哺乳动物基因启动子通常由多个远端增强子调控，这些增强子在离散的染色质域内物理相互作用，但这些结构域是如何形成的，以及它们内部的调控元件是如何在单细胞中相互作用的，目前还不清楚。为了解决这个问题，研究者开发了Tri-C，一种新的染色体构象捕获技术(3C)方法，来表征单个等位基因染色质的相互作用。通过Tri-C分析可以确定CTCF边界元件之间单等位基因相互作用的异质性模式，表明染色质结构域的形成可能是一个动态过程。在这些结构域中，研究者观察到涉及多个增强子和启动子之间同时相互作用的特定高阶结构。这种调控中枢为理解多个顺式调控元件如何共同作用以建立对基因表达的强有力调控提供了结构基础。