【昊阅读】Nature Genetics 11月精选文章一览

发稿时间：2018-11-21来源：天昊生物

 

 

 （一）

Genetic dissection of interspecific differences in yeast thermotolerance

酵母耐热性种间差异的遗传解析

自然界中的一些孤立物种中存在着最独特和最引人注目的生存策略。到目前为止，对这些古老适应机制的分子研究仍然有限，因为经典的实验遗传学关注的是群体中的外来个体。在这里，研究者使用一种新的作图方法，在一个不育的种间杂交群体中筛选突变体，识别了八个管家基因，这些基因是酿酒酵母Saccharomyces cerevisiae在高温下相对于其远亲酵母Saccharomyces paradoxus而言具有生长优势的基础。这些位点上的耐热等位基因是酿酒酵母适应性状所必需的，也足以在S. paradoxus中进行部分重建。这表明S. cerevisiae响应选择性压力，提高了基本生长机械的多个部件的耐热性。本研究为真核姊妹物种分支中基因型定位到表型研究奠定了基础。

（二）

Fine-mapping type 2 diabetes loci to single-variant resolution using high-density imputation and islet-specific epigenome maps

使用高密度填补和胰岛特异表观组图谱将2型糖尿病位点精细定位到单变异分辨率水平

本研究将898130名欧洲血统的人(9%病例)的数据归入高密度参考panels，从而扩大了GWAS对2型糖尿病(T2D)的发现。有了这些数据，研究者(i)扩展了T2D风险变体倾向列表(243个基因座，135个新涉及T2D倾向，包括403个不同的关联信号)；(ii)富集并发现低频风险等位基因 (80个次要等位基因频率<5%的变体，14个估计等位基因odds ratio >2)；(iii)大大改进因果变异的精细定位；(iv)通过整合组织特异性表观组信息扩展精细定位；(v)强调有效的治疗目标( 18个基因与编码变体相关)；(vi)显示临床转化潜力增强。

（三）

Genetics of blood lipids among ~300,000 multi-ethnic participants of the Million Veteran Program

百万退伍军人项目对约30万多民族参与者的血脂遗传学研究

百万退伍军人计划(MVP)成立于2011年，是一项国家研究计划，旨在确定遗传变异如何影响美国退伍军人的健康。在这里，研究者使用定制的生物库芯片对312571名MVP参与者进行了基因分型，并将基因数据与从电子健康记录中提取的实验室和临床表型联系起来，随访时间中位数为10年。在297626名至少有一次血脂测量的老兵中，包括57332名黑人和24743名西班牙裔参与者，研究者根据全球脂质遗传学联合会指导测试了多达3200万个与血脂水平相关的变异体。通过关注导致基因功能丧失的突变预测和表型组的关联研究，本研究提出了针对PCSK9 (腹主动脉瘤)、ANPTL4 (2型糖尿病)和PDE3B (甘油三酯和冠心病)的药物抑制剂的新适应症。

（四）

Individual variations in cardiovascular-disease-related protein levels are driven by genetics and gut microbiome

心血管疾病相关蛋白质水平的个体差异是由遗传和肠道微生物群驱动的

尽管证据越来越多，但肠道微生物在心血管疾病中的作用仍不清楚。在这里，研究者描述了一项系统基因组和宏基因组的关联研究，研究人群队列LifeLines-DEEP中与血浆浓度相关的92种蛋白，鉴定了73种蛋白质的遗传成分和41种微生物蛋白质的关联，其中31种与这两者都有关联。所鉴定的遗传和微生物因素主要发挥加性效应，共同解释了高达76.6 %的个体间变异(平均17.5 %)。遗传学对免疫相关蛋白的浓度贡献最大，而肠道微生物组对代谢和肠道健康相关蛋白的贡献最大。研究发现了几种宿主和微生物之间的相互作用，它们影响上皮功能、脂质代谢和中枢神经系统功能中的蛋白质。这项研究为心血管疾病中的联合遗传和微生物效应提供了重要证据，并为个人化医学的未来应用提供了方向。

（五）

Insights into imprinting from parent-of-origin phased methylomes and transcriptomes

亲源阶段甲基化组学和转录组学的印迹观察

印迹是一个亲本等位基因优先于另一个亲本等位基因的表达。它主要通过CpG二核苷酸胞嘧啶的差异甲基化来控制。在这里，研究者将285个甲基化组和11617个来自外周血样本的转录组与亲源阶段单倍型结合起来，以产生一个新的人类基因组印记甲基化和基因表达模式图。研究展示了印迹甲基化是一种连续的特性，而不是二元特性。研究者以高分辨率描述了15q11.2 Prader-Willi/Angelman综合征位点的亲源甲基化模式，几乎汇合在随机父亲甲基化被母亲甲基化的“尖峰”打断。研究发现多态性印迹甲基化与邻近SNP基因型无关(VTRNA2-1和PARD6G)或相关(CHRNE)的例子。研究者观察到RNA同类特异性印迹表达模式暗示甲基化敏感的转录延伸阻断。最后，本研究获得了关于亲源特异性对DLK1/MEG3和GNAS基因座表型影响的新见解。

Allele-defined genome of the autopolyploid sugarcane Saccharum spontaneum L.

等位基因定义的同源多倍体甘蔗基因组

现代甘蔗是多倍体种间杂种，将甘蔗Saccharum officinarum的高含糖量与甘蔗Saccharum spontaneum的抗寒性、抗病性和再生性结合在一起。对单倍体S. spontaneum，AP85-441进行测序，有助于组装32条假染色体组成的8个同源组，携带35525个基因。S. spontaneum的基本染色体数目从10条减少到8条，这是由于2条祖先染色体分裂，然后转移到4条染色体。令人惊讶的是，80%与抗病相关的核苷酸结合位点编码基因位于4条重排染色体中，51%位于重排区域。64个S. spontaneum基因组的重新排序确定了重新排列区域中的平衡选择，保持了它们的多样性。现代甘蔗中渗入的S. spontaneum染色体随机分布在AP85-441基因组中，表明不同S. spontaneum材料中的同源物之间存在随机重组。等位基因定义的甘蔗基因组为加速甘蔗改良提供了新的知识和资源。

Sixteen diverse laboratory mouse reference genomes define strain-specific haplotypes and novel functional loci

十六个不同的实验室小鼠参考基因组定义了种系特异性单倍型和新的功能位点

本研究报道了16种广泛使用的近交系小鼠的全长de novo基因组组装草图，并发现了广泛的种系特异性单倍型变异。研究者识别并表征了目前小鼠参考基因组中显示最大序列多样性的2567个区域。这些区域富含参与病原体防御和免疫的基因，并显示出转座因子的富集和最近转座事件的特征。通常在这些基因座观察到等位基因和单个种系特有的基因的组合，反映出不同的种系表型。研究者利用这些基因组来改进小鼠参考基因组，结果完成了10个新的基因结构。另外，62个新的编码位点被添加到参考基因组注释中。这些基因组鉴定出了一个大的、以前没有标记过的基因(Efcab3-like)，编码5874个氨基酸。突变的Effcab3样小鼠在多个大脑区域显示异常，这表明该基因可能在大脑发育调节中发挥作用。

Integrative transcriptome analyses of the aging brain implicate altered splicing in Alzheimer’s disease susceptibility

对衰老大脑的整合转录组分析表明阿尔茨海默症易感性中剪接的改变

在这里，研究者使用深度测序来识别来自两个年龄组的450名受试者外侧前额叶皮层( DLPFC ) mRNA剪接的变异来源。数百个异常的前mRNA剪接事件与阿尔茨海默症有着可重复的联系。本研究还生成了剪接数量性状基因座(sQTL)效应的目录：3006个基因的剪接受遗传变异的影响。我们报道剪接的改变是导致 PICALM、CLU和PTK2B易感性等位基因影响的机制。此外，研究还进行了全转录组关联研究，并鉴定了21个与阿尔茨海默氏症有显著关联的基因，其中许多发现于已知位点，而8个发现于新位点。这些结果强调了与阿尔茨海默症相关的新旧基因在自噬溶酶体相关途径中的融合。总的来说，这项对衰老大脑转录组的研究提供了证据，证明mRNA剪接失调是阿尔茨海默氏症的一个特征，在某些情况下是遗传驱动的。

An atlas of genetic associations in UK Biobank

英国生物库基因关联图谱

全基因组关联研究(GWAS)已经确定了许多导致复杂性状变异的基因座，但是大多数有助于复杂性状遗传性的基因座仍然难以找到，需要具有足够统计能力的大型研究群体来检测尚未确定的遗传变异的微效影响大小。然而，对像英国生物银行这样的庞大群体的分析是具有挑战性的。这里，研究者展示了118个非二进制和660个二进制特征的遗传关联图谱，这些特征来自452264名欧洲血统的英国生物库参与者。结果汇总在一个可公开访问的数据库中，该数据库允许查询9113133个基因变异的全基因组关联结果，并下载3000多万估算基因变异的GWAS汇总统计数据。关联图谱(GeneATLAS, http://geneatlas.roslin.ed.ac.uk)将帮助研究人员以简单统一的方式查询英国生物库的结果，而无需支付高昂的计算成本。

Identifying loci affecting trait variability and detecting interactions in genome-wide association studies

在全基因组关联研究中识别影响性状变异的基因座并检测相互作用

识别对性状变异有影响的遗传变异可以深入了解控制变异的生物学机制，并可以识别潜在的相互作用。本研究提出了一种两自由度检验，用于联合测试均值和方差效应，以识别这种变体。研究者在线性混合模型中实现了检验，为此研究者提供了一个有效的算法和软件。为了关注生物学上有趣的环境，研究者还开发了一种分散效应的检验，也就是说，当性状分布不正常时，变异效应不仅仅由平均效应驱动。本方法应用于具有英国血统的英国生物库人群( n ~408,000 )的子样本中的体重指数，并表明本方法可以提高检测相关基因座的能力。研究者发现并复制具有显著差异效应的新关联，这些差异效应不能用体重指数的非正态性来解释，本研究提供了瘦素水平和体重指数变异性之间联系的提示性证据。