昊阅读】Nature Genetics 9月精选文章一览

发稿时间：2018-09-25来源：天昊生物

（一）

Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations

常见疾病的全基因组多基因评分可识别相当于单基因突变风险的个体 

公共卫生需求中的一个关键问题是识别特定疾病的高风险个体，以加强筛查或预防治疗。因为大多数常见疾病都有遗传因素，一个重要的方法是根据遗传的DNA变异对个体进行分层。常见临床应用主要集中在寻找患病风险增加了几倍的罕见单基因突变携带者。尽管大多数疾病风险是多基因控制的，但还没有可以使用的多基因预测方法来识别与单基因突变相当的风险个体。本研究开发并验证了五种常见疾病的全基因组多基因评分方法。该方法分别确定了8.0、6.1、3.5、3.2和1.5 %的患冠心病、房颤、2型糖尿病、炎症性肠病和乳腺癌的风险增加三倍以上人口。对于冠状动脉疾病，这种相对风险比罕见单基因突变的携带频率高20倍。研究人员建议，现在是该考虑将多基因风险预测纳入到临床护理并讨论相关问题的时候了。

（二）

Biobank-driven genomic discovery yields new insight into atrial fibrillation biology
生物库驱动的基因组发现为房颤生物学提供新的见解
为了确定心房颤动(最常见的心律失常)的遗传变异，本研究对超过100万人进行了全基因组关联研究，包括60620例心房颤动患者和970216名对照。研究者在111个位点上鉴定了142个独立的风险变异，并确定了151个可能参与心房颤动的功能候选基因优先级。许多已鉴定的风险变异落在据报道会导致人类严重心脏缺陷的基因附近(GATA4, MYH6, NKX2-5, PITX2, TBX5) ，或者落在对横纹肌功能和完整性起重要作用的基因附近(例如CFL2, MYH7, PKP2, RBM20, SGCG, SSPN)。通路和功能富集分析还表明，许多推定的心房颤动基因通过心脏结构重塑起作用，可能以“心房心肌病”的形式，在胎儿心脏发育期间作为对成人心脏压力的一种反应。

EBS is a bivalent histone reader that regulates floral phase transition in Arabidopsis
EBS是一种调节拟南芥花发育的二价组蛋白阅读器
细胞感知多种信号并将其转化为不同染色质和转录状态的能力对生物过程至关重要。在植物中，及时过渡到开花状态对于成功繁殖至关重要。EARLY BOLTING IN SHORT DAY (EBS)是一种负转录调节子，可防止拟南芥过早开花。本研究发现EBS含有BAH-PHD阅读器模块，分别结合H3K27me3和H3K4me3。实验中观察到一部分EBS相关基因与H3K27me3和H3K4me3和PRC2的共富集。值得注意的是，EBS采用自动抑制模式来调节其在H3K27me3和H3K4me3之间的结合偏好转换。这种结合平衡至关重要，因为EBS-H3K27me3或EBS- H3K4me3相互作用的中断会导致早期的花转换。本研究结果鉴定了一种能够识别两种拮抗组蛋白标记的二价染色质阅读器，并提出了活性染色质状态和抑制染色质状态之间相互作用的独特机制。



Polycomb-mediated gene silencing by the BAH–EMF1 complex in plants
Polycomb通过BAH–EMF1复合物介导的植物基因沉默
Polycomb蛋白在多细胞生物中执行着全基因组转录抑制功能。进化保守的Polycomb抑制蛋白复合物2 (PRC2)催化组蛋白H3K27me3，它在动物中是由Polycomb抑制蛋白复合物1 (PRC1)读取和影响的，但是这一标记在植物中的解释仍然不清楚。本研究报道了在双子叶拟南芥中，两个同源BAH结构域包含的蛋白质与花发育蛋白形成了植物特异性复合物BAH–EMF1c，读取并影响H3K27me3标记，并介导了全基因组转录抑制。此外，在单子叶水稻中，拟南芥BAH结构域蛋白的同源物也结合甲基化的H3K27，并与EMF1的水稻同源物形成复合物，这表明BAH–EMF1c在开花植物中是保守的。因此，本研究结果发现植物特异性BAH–EMF1c在高等植物中实现了类似PRC1的功能，这表明植物和动物中PRC1活性的趋同进化。


Copy number signatures and mutational processes in ovarian carcinoma
卵巢癌的拷贝数特征和突变过程
由拷贝数变化导致的基因组复杂性阻碍了卵巢癌的有效分子分层。这里，为了解释这种复杂性，研究者从117例严重卵巢癌(HGSOC)病例的低深度全基因组测序中获得拷贝数相关特征，并在527例病例中进行了验证。结果表明，HGSOC基因组通过多种突变导致已知基因组模式的畸变。拷贝数变化特征暴露值可以用于在诊断时预测总生存率和耐药复发的可能性。相关特征暴露值的测量为选择针对多个突变过程的组合治疗提供了一个合理的指导框架。


Genomic correlates of response to immune checkpoint blockade in microsatellite-stable solid tumors
微卫星稳定实体肿瘤免疫检查点封锁反应的基因组相关性分析
肿瘤突变负荷与多种实体肿瘤对免疫检查点阻断的反应相关，尽管在微卫星稳定肿瘤中，这种关联具有不确定的临床用途。这里，研究者统一分析了249例肿瘤的全外显子测序(WES)，包括临床注释为进行免疫治疗患者的正常组织及相匹配多种癌症类型组织。分析结果鉴定出超出突变负荷的基因组相关性，包括个体驱动基因中的体细胞事件、某些全局突变特征和特定的HLA限制性新抗原等。然而，这些特征往往是相互关联的，这突显了识别产生免疫反应性肿瘤环境的基因驱动事件的复杂性。这项研究为以综合和多方面的方式分析大规模临床群体，以增强发现免疫检查站封锁反应的有临床意义的预测特征能力，开辟了一条前进的道路。

（七）

The maize W22 genome provides a foundation for functional genomics and transposon biology
玉米W22基因组为功能基因组学和转座子生物学提供了基础
自20世纪中叶以来，玉米W22自交系一直是玉米遗传的平台。为了简化玉米基因组分析，研究者已经使用高通量测序技术对W22参考基因组进行测序和重新组装。结果表明，从转座子组成和拷贝数变异到单核苷酸多态性，与B73参考基因组相比，在多个尺度上存在显著的结构异质性。这种参考基因组的产生使得数以千计的突变子(Mu)和解离子(Ds)转座子插入能够被准确放置，用于反向和正向遗传学研究。使用RNA-seq、差异核酸酶敏感性图谱和亚硫酸氢盐测序分别测定了开放阅读框、开放染色质位点和DNA甲基化图谱，实现了对基因组的注释。总之，这里开发的资源整合了W22作为功能基因组学的参考基因组，为玉米泛基因组奠定了基础。

（八）

Extensive intraspecific gene order and gene structural variations between Mo17 and other maize genomes
Mo17和其他玉米基因组之间广泛的种内基因顺序和基因结构变异
玉米是一种重要的粮食作物，它具有高度的基因组多样性和杂种优势。之前已经公布了雌性系B73的基因组序列。在这里，研究者报道了相应男性代表品系Mo17的从头基因组组装结果。在2183 Mb组装基因组中，超过96.4 %的基因可以被10个假染色体中的362个scaffolds覆盖，其中有38620个带注释的蛋白质编码基因。比较分析揭示了大的基因顺序和基因结构变异:大约10%的注释基因是相互不同步的，超过20%的预测基因具有大的效应突变或大的结构变异，这可能会导致两个自交系之间的蛋白质差异。本研究结果提供了一个重要玉米种质的高质量参考基因组序列，所鉴定的种内基因顺序和基因结构变异应该会对杂种优势和基因组进化产生影响。


Estimation of complex effect-size distributions using summary-level statistics from genome-wide association studies across 32 complex traits
使用来自32个复杂性状全基因组关联研究的汇总水平统计来估计复杂效应大小分布
研究者开发了一种基于似然的方法来分析汇总水平统计数据和外部连锁不平衡信息，以估计常见变异的效应大小分布，其特征在于潜在易感SNPs的比例和它们效应的灵活正态混合模型。对32项全基因组关联研究结果的分析表明，尽管所有性状都是高度多基因的，但多基因的程度和性质有很大差异。精神疾病和与精神健康和能力相关的性状似乎是最多基因的，涉及一系列小的影响，包括主要慢性疾病在内的大多数性状都涉及具有明显影响的SNPs群。通过预测发现，鉴定解释全基因组关联研究中发现的大多数遗传力的SNPs所需的样本量将从几十万到几百万不等，这取决于性状潜在的效应大小分布。因此，本研究结果预测了多基因风险评分对各种疾病的风险预测能力。

（十）

Modified penetrance of coding variants by cis-regulatory variation contributes to disease risk
通过顺式调节变异改变编码变异体的外显率有助于疾病风险
编码变体代表基因型和表型之间的许多最强关联，然而，它们在效果上表现出个体间的差异，称为“可变外显率”。在这里，研究者聚焦顺式调控变异如何改变编码变异的外显率。使用GTEx数据库中的功能基因组和基因数据，研究者观察到，在普通人群中，纯化选择已经耗尽了预测会增加致病编码变异外显率的单倍型组合。相反，在癌症和孤独症患者中，研究者观察到疾病相关基因中致病变异体的外显率增加的单倍型构型的丰富，提供了编码变异体的调控单倍型构型影响疾病风险的证据。最后，研究通过使用CRISPR/Cas9编辑孟德尔SNP来实验验证这个模型，在不同的表达单倍型上使用转录组作为表型读数。本研究的结果表明，联合调控和编码变异效应是人类性状遗传结构的重要组成部分，并有助于改变致病变异的外显率。


Efficiently controlling for case-control imbalance and sample relatedness in large-scale genetic association studies
在大规模GWAS中有效控制case-control不平衡和样本相关性的方法
目前利用大型生物库在研究成千上万种表型的全基因组关联研究(GWAS)时，大多数病例数据比对照少得多。广泛使用的两种方法为线性混合模型和最近提出的逻辑混合模型，他们都表现不佳；当用于分析不平衡的病例对照表型时，它们会产生较大的I型错误率。在这里，研究者提出了一种可扩展的、精确的广义混合模型关联检验，该检验使用saddlepoint近似来校准分数测试统计的分布。这种命名为SAIGE (可扩展和精确广义混合模型)方法，即使在case-control比率非常不平衡的情况下，也能提供精确的P值。SAIGE使用最先进的优化策略来降低计算成本，因此它适用于大型生物库的成千上万种表型的GWAS分析。通过对408961份来自欧洲血统的英国白人参与者的英国生物库数据的分析，研究者发现SAIGE可以有效地分析大样本数据，控制不平衡的case-control比率和样本相关性。