【昊阅读】Nature Genetics 5月精选文章一览

发稿时间：2018-06-07来源：天昊生物

 

 

 

（一）

Telobox motifs recruit CLF/SWN–PRC2 for H3K27me3 deposition via TRB factors in Arabidopsis

拟南芥Telobox基序通过TRB因子招募CLF/SWN-PRC2进而使H3K27me3修饰沉积

 

多梳蛋白抑制复合体(PRCs)可以通过表观遗传基因抑制调控高等真核生物的组织发育。PRC蛋白不包含DNA结合结构域，因此引发了关于PRCs如何找到其靶位点的问题。在这里，研究者展示了拟南芥通过Telobox相关基序利用端粒重复结合因子(TRBs)招募PRC2的全基因组证据。trb2-1、trb2-1和trb3-2 三突变体(trb1/2/3)的发育表型和转录组明显类似于强PRC2突变体，表现出H3K27me3标记的再分布和较低的H3K27me3水平，这与TRB1-靶基因的表达去抑制有关。TRB1-3与PRC2蛋白CLF和SWN物理相互作用。带有Telobox突变的SEP3报告基因显示异位表达，这与H3K27me3缺失相关，而将TRB1与突变的顺式元件结合部分恢复了抑制。研究人员最终揭示Telobox相关基序通过TRBs和CLF/SWN之间的相互作用来募集PRC2，这是H3K27me3修饰沉积在靶基因上的重要机制。

 

（二）

 

The long tail of oncogenic drivers in prostate cancer

前列腺癌中致癌驱动因子的长尾分布
前列腺癌的整体基因组表征已经鉴定出参与雄激素信号传导，DNA修复和PI3K信号传导等基因的高频突变。然而，较大样本规模和统一的基因组分析方法可能在较低频率下鉴定额外的突变频发基因。本研究中，我们汇总并统一分析了来自1,013个前列腺癌样本的外显子组测序数据。我们鉴定和验证了以表观遗传调节因子以及先前未涉及前列腺癌的信号通路（例如剪接体通路）中的基因突变为特征的新一类E26转化特异性（ETS） - 融合阴性肿瘤。我们发现显著突变基因（SMG）的出现遵循长尾分布，许多基因在不到3％的患者中发生突变。本研究中，我们确定总共97个SMG，包括70个先前未牵涉前列腺癌的SMG，例如泛素连接酶CUL3和转录因子SPEN。最后，通过比较原发性和转移性前列腺癌，我们鉴定了一组可以确定风险分层的基因组标记。

 

 

（三）

Genome-wide association meta-analysis of individuals of European ancestry identifies new loci explaining a substantial fraction of hair color variation and heritability

基于 30 万欧洲人的全基因组关联荟萃分析确定了百余种有助于决定发色的基因

头发的颜色是欧洲人群最易被识别的视觉特征之一，并且受到强有力的遗传控制。在本研究中，我们报告了基于近30万欧洲血统参与者的全基因组关联研究荟萃分析的结果。我们鉴定出123个常染色体和一个X染色体位点与发色显著相关;除13个位点以为的其它位点都是首次发现的。总体而言，这些单核苷酸多态性解释了研究群体34.6％的红发，24.8％的金发和26.1％的黑发遗传力。这些结果证实了复杂表型的多基因性质，并提高了我们对人类黑色素色素代谢的理解。

 

（四）

 

 

Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression
全基因组关联分析确定了44种重度抑郁症风险变异并改进了重度抑郁症的遗传结构

重度抑郁症（MDD）是一种常见疾病，伴随着相当高的发病率，死亡率，经济负担和高度自杀风险。我们在135,458例患者和344,901例对照的基础上进行了全基因组关联荟萃分析，并确定了44个独立和显著的基因座。遗传学发现的这些位点与重度抑郁症的临床特征相关，并且提示病例表现出脑区的解剖学差异。抗抑郁药物靶点基因和参与基因剪接的基因富集很多较弱的关联信号。我们还发现重度忧郁症与教育程度，体重和精神分裂症之间的重要关系：较低的教育程度和较高的体重是可能是致病因素，而重度抑郁症和精神分裂症反映了部分共享的生物病因学。所有人类都会携带重度抑郁症的遗传风险因子，只不过是携带多少的差异。这些发现有助于改善对重度抑郁症认识，并暗示持续测量风险是临床表型的基础。

 

（五）

 

Sequencing of prostate cancers identifies new cancer genes, routes of progression and drug targets

前列腺癌测序研究鉴定出新的癌症基因，进展途径和药物靶标

 

前列腺癌疾病很难预测结果，晚期疾病死亡率高，为临床带来了巨大的挑战。本研究完成了112个原发性和转移性前列腺癌样本的全基因组测序。通过对这些样本测序数据和前期研究结果（共930例癌症样本）的联合分析，我们发现的证据提示了22个以前未确认的携带编码突变的假定驱动基因，以及NEAT1和FOXA1作为非编码突变驱动因子的证据。通过对突变的时间解剖，我们确定了与前列腺癌进展步骤特异相关的驱动突变，从而确定了例如CHD1和BRCA2功能缺失是ETS融合阴性癌症癌症发展中的早期事件。前列腺癌突变的计算化学基因组学（canSAR）分析鉴定了11个已批准药物靶标，7个正在研究的药物靶标和62个可能具有活性的化合物靶标，从而为未来临床试验提供了大量的候选药物。

（六）

 

Transcription factors operate across disease loci, with EBNA2 implicated in autoimmunity

转录因子在疾病位点之间起作用伴随EBNA2参与的自身免疫

许多疾病通过遗传学来解释是具有挑战性的工作，因为大多数关联多局限于特征不完全的调节区域。利用新的计算方法，研究者发现转录因子（TFs）占据了与个体复杂遗传疾病相关的多个基因座。对213个表型和1544个TF结合数据集的应用确定了数百个TF和94个表型之间的2264个关系，包括前列腺癌中的雄激素受体和乳腺癌中的GATA 3。意料之外的是，将近一半的系统性红斑狼疮风险位点被Epstein–Barr病毒EBNA2蛋白和许多共同聚集的人TFs占据，表现出基因-环境相互作用。在多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病、I型糖尿病、幼年特发性关节炎和乳糜泻中也存在类似的EBNA锚定关联。等位基因依赖的DNA结合实例以及在貌似因果的变异体上对基因表达的下游影响支持依赖EBNA2的遗传机制。本研究提出了疾病表型中跨风险位点运作的机制，提出了新的疾病起源模型。

 

（七）

 

An analytical framework for whole-genome sequence association studies and its implications for autism spectrum disorder

全基因组序列关联研究的分析框架及其对自闭症谱系障碍的启示

常见或罕见蛋白质编码变异的基因组关联研究已经建立了强大的多重测试统计方法。这里研究者提供了一个可比较的框架来评估罕见的和全新的非编码单核苷酸变异、插入/缺失以及全基因组测序( WGS )的所有类型的结构变异。整合核苷酸、基因和调控区层面的基因组注释，研究者定义了51801个注释类别。对519个自闭症谱系障碍家庭进行的分析表明，经过4123次有效测试的校正后，这些家庭与任何类别都没有关联。没有适当的校正，在病例和对照中观察到生物学上似是而非的关联。尽管排除了先前发现的基因破坏突变，编码区仍然表现出最强的关联性。因此，在孤独症中，与新编码变异相比，新编码变异的贡献可能不大。未来WGS研究的有力结果将需要考虑大量多重测试负担的大群组和全面的分析策略。

 

（八）

 

Comparison of methods that use whole genome data to estimate the heritability and genetic architecture of complex traits
比较使用全基因组数据估计复杂性状遗传力和遗传结构的方法

目前，研究者已经开发了多种方法来利用单个核苷酸多态性（SNP）在无关个体中估计狭义遗传力h2。然而，这些方法的综合评估尚未完成，导致文献中的混淆使用和结果差异。本研究完成了迄今为止对这些方法最彻底和最真实的比较。我们使用了数千个真正的全基因组序列来模拟不同遗传架构和混杂变量下的表型，我们使用阵列，基因型填补或全基因组测序获得的SNP数据来获得'SNP遗传力'估计。分析表明，SNP遗传力可能对频率，效应大小和潜在因果变体连锁不平衡水平高度敏感，但根据次要等位基因频率和连锁不平衡对SNP进行组合的方法对这些广泛的基因结构和可能的混杂因素不是特别敏感。这些研究结果为这些估算方法的最佳实践和正确解释提供了指导。

 

（九）

 

Signatures of negative selection in the genetic architecture of human complex traits

人类复杂性状遗传结构中负选择的特征

本研究开发了一种贝叶斯混合线性模型，利用基因组范围的SNP数据，同时估计基于单核苷酸多态性(SNP)的遗传力、多基因性(具有非零效应的SNP的比例)以及传统无关个体中复杂性状的SNP效应大小和次要等位基因频率之间的关系。研究人员将该方法应用于英国生物库数据中的28个复杂性状，表明平均6 %的SNPs具有非零效应，这总共解释了22%的表型变异。研究人员在23个性状的遗传结构中检测到明显的自然选择特征，包括生殖、心血管和人体测量特征，以及教育程度。对复杂性状中效应大小和次要等位基因频率之间关系的显著估计与正向模拟证实的负(或纯化)选择模型一致。本文结论是认为负选择普遍作用于与人类复杂性状相关的遗传变异。

 

（十）

 

 

Digestion-ligation-only Hi-C is an efficient and cost-effective method for chromosome conformation capture

消化-连接- Hi-C是用于染色体构象捕获的有效且高性价比的方法
染色体构象捕获（3C）技术可用于研究基因组3D结构。然而，高背景噪声，高成本以及目前方法中缺乏直接的噪声评估妨碍了3D基因组研究的发展。在这里，我们开发了一种简单的仅基于消化连接的Hi-C（DLO Hi-C）技术，以探索基因组的三维景观。这种方法只需要两轮消化和连接，而不需要生物素标记和下拉。通过纯化特异性连接子连接的DNA片段，在低成本的步骤中有效除去未连接的DNA。值得注意的是，随机连接可以在测序前的早期质量控制步骤中快速评估。此外，我们还开发了一种使用四切割器限制酶的DLO Hi-C原位版本。我们应用DLO Hi-C来描绘THP-1和K562细胞的基因组结构并揭示染色体易位。这项技术可能有助于研究基因组架构，基因调控和（meta）基因组组装。