【昊阅读】Nature Genetics 3月精选文章一览

发稿时间：2018-03-29来源：天昊生物

 

（一）

The human noncoding genome defined by genetic diversity

遗传多样性定义的人类非编码基因组

了解非编码基因组中遗传变异的意义是人类基因组学面临的下一个挑战。本文研究者使用11257个全基因组序列和16384个七聚体( 7 nt motifs)构建了人的序列限制图。这种构建与传统的种间保守性图谱有很大不同，并在基因组最受限制的区域中确定了调控元件。利用新的Hi-C实验数据，研究者描述了一种超过2 Mb的强大的协调模式，可以将最受限制的调控元件与最基本的基因相关联。非编码基因组的受限制区域与不受限制区域相比，已知致病变体的富集程度高达52倍(与基因组平均值相比，富集倍数为21倍)。这种跨越成千上万个体的序列限制图有助于解释人类基因组中的非编码元件，区分变体的优先顺序以及在更大范围内重新考虑基因单元。

（二）

Exome-wide analyses identify low-frequency variant in CYP26B1 and additional coding variants associated with esophageal squamous cell carcinoma

外显子组范围分析鉴定出CYP26B1中的低频变异以及其他编码区变异与食管鳞状细胞癌相关

全基因组关联研究已经确定了与食管鳞状细胞癌（ESCC）风险相关的常见变异。然而，这些常见变异不能解释ESCC的所有遗传度。本研究中，我们对3,714个ESCC患者和3,880个对照进行了低频易感性位点分析，并在两个包括7,002个病例和8,757个对照的独立样本中进行验证。我们在CCHCR1，TCN2，TNXB，LTA，CYP26B1和FASN中发现了6个新的易感位点（P = 7.77×10-24至P = 1.49×10-11），其中三个低频变异的Odds ratio超过 1.5）。具有rs138478634-GA基因型的个体与具有rs138478634-GG基因型的个体相比具有显著较低水平的血清全反式视黄酸（抗癌营养素）（P = 0.0004），可能是由于CYP26B1这一变体的分解代谢功能增强。这些发现强调了罕见编码区变异在ESCC发展中的重要作用。

（三）

Human TGF-β1 deficiency causes severe inflammatory bowel disease and encephalopathy

人TGF -β1缺乏可引起严重的炎症性肠病和脑病

转化生长因子( TGF ) -β1 (由TGFB1编码)是TGF -β家族中33种蛋白的典型成员，它们协调胚胎发生、发育和组织稳态。随着它的发现，关于TGF -β在协调促癌和抑癌性质，促炎和抗炎作用，或者促纤维蛋白原和抗纤维蛋白原性质之间的平衡中的作用，出现了很多的热点和争论。研究者在此描述了来自两个家族的三个个体，他们在TGFB1基因中具有双等位基因功能缺失突变，他们表现为严重的婴儿炎性肠病( IBD )和与癫痫、脑萎缩和后白质脑病相关的中枢神经系统( CNS )疾病。突变的TGF -β1等位基因编码的蛋白质的特征是TGF -β1 - LAP复合物的分泌、功能或稳定性受损，这提示TGF -β1的生物利用度受到干扰。本研究表明，TGF -β1在人类肠道免疫和中枢神经系统的发育和稳态中具有重要而非冗余的作用。

（四）

A gain-of-function mutation in the CLCN2chloride channel gene causes primary aldosteronism

CLCN2氯离子通道基因中的功能获得性突变导致原发性醛固酮增多症

原发性醛固酮增多症是一种最常见的和临床可治愈的继发性动脉高血压。我们对多名早发型原发性醛固酮增多症患者进行了全外显子测序。其中，我们在一名9岁时被确诊的患者中检测到CLCN2基因存在一种de novo杂合性突变c.71G> A / p.Gly24Asp，该基因主要编码电压门控型ClC-2氯通道。Clcn2 - / - 小鼠肾上腺切片的肾小球细胞膜片钳分析显示，该细胞的超极化激活的Cl-电流被阻断。 p.Gly24Asp变体位于一个非常保守的'失活域'中，破坏了ClC-2的电压和时间依赖性门控作用，并强烈增了加静息电位下的Cl-电导。在肾上腺皮质细胞中的ClC-2Asp24过表达，增加了醛固酮合酶的生成和醛固酮产生。我们的数据表明CLCN2突变可以导致原发性醛固酮增多症。这一结果强调了氯化物在醛固酮生物合成中的重要作用，并将ClC-2鉴定为休眠肾小球细胞的最前端的氯离子导体。

（五）

Meta-analysis of genome-wide association studies for cattle stature identifies common genes that regulate body size in mammals

牛身高全基因组关联研究的meta分析确定了调节哺乳动物体型的常见基因

人的身高会受许多微效的多态性影响。相比之下，狗的变异则被认为主要是由于少数基因的变异造成的。在这里，研究人员使用牛的数据来比较身高与人和狗的遗传结构差别。本实验用来自17个群体的58265头牛进行了身高的meta分析，其中包括2540万个估算的全基因组序列变体。结果表明，牛身高的遗传结构与人相似，163个显著相关基因组区域的前序变异最多解释了13.8 %的表型变异。这些变异大多是非编码的，包括表达数量性状基因座( eQTLs )和ChIP-seq峰区的变异。身高与人和狗的基因座存在显著的重叠，这表明哺乳动物体内有一组共同的基因调节着体型。

（六）

Wheat receptor-kinase-like protein Stb6 controls gene-for-gene resistance to fungal pathogen Zymoseptoria tritici

小麦类受体激酶蛋白Stb6控制对病原菌Zymoseptoria tritici的基因对基因抗性

快速进化的抗病基因是植物抵御病原物最成功策略之一。在基因对基因的关系中，大多数克隆的抗病基因编码了细胞内核苷酸结合富含亮氨酸的重复蛋白( NLRs )，可以识别病原体分泌的无毒( Avr )效应物，并将信号传送到宿主细胞质中。这一过程通常会引发局部过敏反应，从而阻碍疾病的进一步发展。本文利用图位克隆方法，报道了小麦的Stb6基因，证明其编码保守的细胞壁相关受体激酶，用来检测质外体效应子的存在，并赋予病原体非过敏反应的抗性。本报告证明了这类蛋白在植物中控制了基因对基因抗病性。此外，Stb6是目前所知的第一个克隆的抗Zymoseptoria tritici的基因，Zymoseptoria tritici是一种小麦重要的叶面真菌病原体，可引起小麦黑胫病，造成严重的经济损失。

（七）

Common schizophrenia alleles are enriched in mutation-intolerant genes and in regions under strong background selection

常见的精神分裂症易感等位基因多位于突变不能耐受的基因和存在强背景选择的地区

 

精神分裂症是一种致残性精神疾病，通常导致生活质量低下和寿命缩短。虽然目前已经有大规模的基因组研究，但由于我们对其潜在生物学知识了解有限，目前仍缺乏能够改进治疗结果的进展。本研中究，我们报告了一项全新的精神分裂症全基因组关联研究（11,260例患者和24,542例对照），通过对现有数据进行meta分析，我们确定了145个相关基因座，其中50个为新发现的位点。通过整合基因组精细定位与脑表达和染色体构象数据，我们确定了33个位点内的候选致病基因。我们还首次提示，常见变异联合信号在处于强烈选择压力下的基因中高度富集。这些研究结果为精神分裂症的生物学和遗传结构提供了新的见解，突出了突变不耐受基因的重要性，并提出了一种常见的风险变异在人群中持续存在的机制。

 

（八）

 

Genome-wide mapping of global-to-local genetic effects on human facial shape

人类面部形状的全局到局部遗传效应的全基因组图谱

对复杂的多部分特征(如人脸)的全基因组关联扫描通常使用预选的表型测量。在这里，研究者报告了一个允许开放式描述面部变化，同时保持统计能力的数据驱动方法，在2329名欧洲血统的样本中，研究者鉴定了38个基因座，其中15个基因座在独立的欧洲样本( n = 1719 )中得到验证。四个位点是全新的，其他位点已在文献中有所报道。所有15个重复基因座都突出了面部形状的全局到局部遗传效应的独特模式，并显示了对人颅神经嵴细胞中活性染色质元素的富集，暗示了对面部变异的早期发育起源特征的成功捕获。这些结果在对面部遗传和其他复杂形态性状的研究中具有一定的指导意义。

 

（九）

 

Evolutionary analysis indicates that DNA alkylation damage is a byproduct of cytosine DNA methyltransferase activity

进化分析揭示DNA烷基化损伤是胞嘧啶DNA甲基转移酶活性的副产物

胞嘧啶5位甲基化（5meC）是真核生物的一个重要表观遗传标记。一旦被引入后，5meC可以通过DNA复制来维持DNA甲基转移酶的活性。尽管DNA甲基化途径起源古老，但动物之间差异很大，因此5meC要么局限于转录基因，要么在几个谱系中完全缺失。本研究使用比较表基因组学来研究DNA甲基化的进化。虽然线虫模型Caenorhabditis elegans缺乏DNA甲基化，但更多的其他线虫保留胞嘧啶DNA甲基化，多位于重复位点。本文研究者发现，DNA甲基化与真核生物中的DNA烷基化修复酶ALKB2协同进化。此外，研究者发现DNA甲基转移酶在体外和体内均将毒性损伤的3 -甲基胞嘧啶引入DNA。烷基化损伤因此与DNA甲基转移酶活性具有内在相关，这可能促使许多物种DNA甲基化的丢失。