【昊阅读】NAR又有TCGA数据挖掘新文章：探讨肿瘤样本的拷贝数变异，DNA甲基化和基因表达的关系

发稿时间：2018-03-16来源：天昊生物

NAR杂志2月刊上，肿瘤研究者最爱的癌症基因组图谱集（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据又有新的数据挖掘文章发表啦！快和小编一起看看这次又是什么“套路”吧！

一张图快速了解TCGA

文章题目：The association between copy number aberration, DNA methylation and gene expression in tumor samples

中文题目：肿瘤样本的体细胞拷贝数变异，DNA甲基化和基因表达的相关性分析

发表日期： 2018 Feb 26

影响因子：10.162

研究背景

1) 研究目的在于进行TCGA开放数据的深度挖掘。

2) 系统分析6个癌种的体细胞拷贝数变异 (SCNA), DNA甲基化和基因表达之间的相关性，包括乳腺癌（BRCA），结肠癌（COAD），急性髓样白血病（LAML），成胶质细胞瘤（GBM），低级胶质瘤（LGG）和前列腺癌（PRAD）。

研究方法

1) 数据准备

SCAN数据：TCGA data portal level 3（ *.nocnv_hg19.seg.txt文件，此文件版本为hg19且去除了germline的变异信息）。
甲基化数据：TCGA data portal level 3，主要来源于 Illumina 450k array (HM450) 或者Illumina 27k array (HM27)；对于需要进行平台合并的样本，只选择共有的probe。
表达量数据：成胶质细胞瘤的数据来源于HG133 array，其它来源于RNAseqV2技术。

2) 样本筛选

因为TCGA没有提供人群信息，本研究基于基因型的主成分分析方法，主要筛选欧洲人群。

研究结果

（以乳腺癌为主要展示结果，其它作者放在补充材料进行展示）

1) SCNA 与基因表达或者DNA甲基化的关系

a) SCNA主要影响临近基因组区域的表达或者甲基化，且SCNA与表达多正相关，而与甲基化可以正相关也可以负相关。

b) 研究者注意到数据分析时，协变量的控制很关键（batch效应，肿瘤亚型和肿瘤纯度等）。

c) 基于SCNA与甲基化的相关性分析，发现16号染色体有个高度集中相关区域。可能因为这个区域CTCF基因的拷贝数变化。CTCF为重要的表观调控转录因子，因此这个区域的拷贝数和甲基化程度紧密相关（下图）

2) 基因表达和DNA甲基化的关系

a) 肿瘤纯度严重影响了肿瘤样本中基因表达和DNA甲基化的相关性（下图）

图：是否对肿瘤纯度进行质控的相关性差别，左图（未质控），右图（质控）

b) 低度甲基化（cold）和高度甲基化（hot）区域的分布，提示肿瘤甲基化研究中对CpG shore的关注需要重视（下图）

3) 探讨SCNA,甲基化和表达的相互关系

以多种模型探讨三者的关系，如下图，主要包括：因果关系，被动关系和条件独立关系。结果发现条件独立模型在所有癌种中的占比最高。

讨论

本研究的意义：

提示肿瘤组织的细胞组成对甲基化和基因表达相关性分析的重要性，本研究开发的模型适宜于此类分析中协变量的矫正；

提示DNA甲基化与体细胞拷贝数变异可能正相关也可能是负相关；

首次探讨了体细胞拷贝数变异，甲基化，基因表达三者之间的调控关系，需要后续功能实验的进一步验证。