【昊阅读】Nature Genetics 2018年1月精选文章一览

发稿时间：2018-01-18来源：天昊生物

（一）

Association analysis in over 329,000 individuals identifies 116 independent variants influencing neuroticism

329000多人的关联分析确定了影响神经质的116个独立变异

神经质是一种具有负面情绪特征（如焦虑和内疚）的相对稳定的人格特质，基于双胞胎研究得到的遗传力在30%到50%之间，基于SNP研究得到的遗传力在6%到15%之间。神经质患者与较差的心理和身体健康状况相关，导致很高的经济负担。神经质全基因组关联研究（GWAS）已经确定了11个相关的遗传位点。本研究对329821英国生物库的神经质参与者的GWAS研究发现了116个重要的独立位点，这些遗传信号在的神经细胞发生和分化途径中富集，发现神经质与抑郁症状、主观幸福感和其他精神状况存在很大相关性。这些发现极大地促进了对神经质及其与抑郁症联系的理解。

（二）

Hidden genetic variation shapes the structure of functional elements in Drosophila

隐秘的遗传变异塑造果蝇功能原件的结构

突变的增加、减少，基因组结构的重排或者其他变化往往会影响表型，虽然它们会被大量暂时性片段化的情况所掩盖。为了发现这些突变，研究者对黑腹果蝇进行了全新的测序及组装，获得了一个新的果蝇参考基因组。通过将这一新的基因组与现有果蝇基因组相比较，研究者构建了一个更高分辨率的结构变异图，并确定了发现了很多隐秘的遗传变异，其中许多变异可能造成了表型变异，包括串联重复序列和转座子插入放大，可以增强尼古丁解毒相关基因的表达。这些重要的遗传变异的发现表明了高质量的参考基因组对表型的破译至关重要。

（三）

Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity

体重指数相关改变蛋白的变异与控制肥胖能量摄入和消耗途径有关

全基因组关联研究（GWAS）发现 250多个体重指数（BMI）位点，提示BMI与神经生物学途径相关。大多数GWAS位点代表了常见的非编码变异集合，而要精确定位致病基因仍然具有挑战性。在这里，研究人员结合718734个人的数据来发现与BMI相关联的罕见的低频（次要等位基因频率（MAF）＜5%）编码的变异。研究者确定了13个基因中的14个编码变异，其中8个变异基因在人类肥胖研究中为新发现的，2个变异以前在极端肥胖中观测到，另外2个在GIPR中发现。罕见变异比常见变异的效应要大10倍，影响最大的在MC4R突变引入的一个终止密码子，携带者比非携带者体重要多7公斤以上。基于与BMI相关的变异途径分析证实了在神经元基因中的富集，为脂肪细胞和能量消耗生物学提供了新的证据，拓宽了肥胖基因治疗靶点的潜力。

（四）

Multiancestry association study identifies new asthma risk loci that colocalize with immune-cell enhancer marks

多祖先关联研究确定与免疫细胞增强子标记共定位的新的哮喘风险位点

我们通过对全世界来自不同种族人群的哮喘全基因组关联研究（23948例哮喘病例，118538例对照）的荟萃分析，发现了五个新的哮喘位点，两个已知的哮喘位点，建立了两个哮喘和花粉热合并症的位点关联，并确认了九个已知位点。基于多效性分析显示，这些位点与自身免疫性疾病和炎症性疾病的遗传变异存在很大的重叠性。研究发现，哮喘的危险基因所在处存在增强子标记富集，特别是免疫细胞，提示免疫相关的基因调控机制的重要作用。

（五）

Molecular and functional variation in iPSC-derived sensory neurons

iPSC衍生的感觉神经元的分子和功能变异

诱导多能干细胞（iPSC）及其衍生细胞已经成为模拟生物学过程的关键工具，特别是难以从活体供体获得的细胞类型。在这里，我们基于iPSC分化后形成的123个神经元，展示了iPSC衍生神经元调控变异的概况。与原代背根神经节相比，基因表达培养细胞中更为多变，特别是与神经系统发育有关的基因。使用单细胞RNA测序，我们发现神经细胞与污染细胞的数量受分化前的iPSC培养条件的影响。尽管高分化诱导变异性，我们的等位基因特异性方法检测到影响基因表达，染色质可及性和RNA剪接的数千个数量性状位点（QTLs）。基于这些检测到的QTL，我们估计使用iPSC衍生细胞的基因型研究将需要来自至少20-80个个体的细胞来检测具有中等效应大小的调节变异的作用。

（六）

Identification of H3K4me1-associated proteins at mammalian enhancers

在哺乳动物增强子上鉴定H3K4me1相关蛋白

通过促进靶基因的转录，大多数增强子起着调节细胞类型特异性基因表达的作用。在哺乳动物细胞中，处于活性状态或primed enhancers的增强子通常以细胞类型特异性组蛋白H3在赖氨酸4（H3K4me1）处的单甲基化修饰为标记。这种组蛋白修饰是否以及如何调控哺乳动物中增强子依赖的转录程序尚不清楚。在这项研究中，我们用单核小体进行了SILAC质谱实验，并鉴定了多个H3K4me1相关蛋白，包括许多可能参与染色质重构的蛋白。我们证明，H3K4me1可以在体内增强染色质重塑复合物BAF与增强体相互作用。在体外，H3K4me1标记的核小体可以更有效地改造BAF复合物。 BAF晶体结构成分BAF45C表明BAF45C的H3K4结合位点可以容纳单甲基化，但不是三甲基化。我们的研究结果表明，H3K4me1通过促进BAF复合物和其他可能的染色质调节剂而具有活性作用。

（七）

A molecular roadmap for the emergence of early-embryonic-like cells in culture

培养早期胚胎样细胞的分子路线图

与仅产生胚胎组织的多能细胞不同，全能细胞可以产生完整的生物体，包括胚外组织。在多能胚胎干细胞（ES）培养物中出现了类似于2-细胞期胚胎的罕见细胞群。这些2细胞样细胞表现出全能性和更广泛的发育可塑性分子特征。然而，它们的具体性质和发生的过程仍然是悬而未决的问题。本研究中，我们确定了出现2细胞样细胞的中间细胞状态和分子决定因素。通过开发单细胞表达定量方法，我们确定了表达转录因子ZSCAN4可以获得一种中间细胞群，作为2细胞样细胞的前体。通过使用小干扰RNA（siRNA）筛选，我们鉴定了2细胞样细胞出现的表观遗传调节物，包括非典型PRC1复合物PRC1.6和EP400-TIP60复合物。我们的数据揭示了从胚胎干细胞状态向胚胎样细胞培养中形成的基础机制，并确定促进这种转换的关键表观遗传途径。

（八）

Sexual-lineage-specific DNA methylation regulates meiosis in Arabidopsis

性连锁特异性DNA甲基化调控拟南芥减数分裂

DNA甲基化调控真核生物基因表达，并在动物发育过程中广泛地重新编程。然而，开花植物孢子体的生命周期过程的发育中的甲基化重编程调节基因目前仍然未知。研究人员在这里报告了在拟南芥雄性连锁的一个独特基因靶向RNA介导的DNA甲基化（RdDM），可以调节在减数分裂过程基因的表达。性连锁特异RdDM缺失导致MPS1（又名PRD2）基因的错误拼接，从而干扰减数分裂过程。研究者的研究结果建立了一个调控范式，其中新生成的甲基化创造了一个细胞连锁特异的表观遗传标记来控制基因的表达，并有助于开花植物的细胞功能的行使。

（九）

Genomic features of bacterial adaptation to plants

植物对细菌适应性的基因组特征

植物与各种细菌密切相关。植物相关的细菌表面上进化出了使它们适应植物环境的基因。然而，这些基因大多是未知的，其功能也大多未研究。研究者从芥菜，杨树和玉米根中的484个细菌进行了基因组测序。然后比较了3837个细菌基因组来鉴定数千个与植物相关的基因集。与非植物相关细菌基因组相比，植物相关细菌基因组涉及更多的是碳水化合物代谢功能基因和较少的移动元件。研究者通过两组植物相关基因的实验验证了候选基因：一组涉及植物定植，另一组涉及细菌之间的竞争。研究者还确定了64个可能模仿植物的植物相关蛋白质结构域，一些与植物相关的真菌和卵菌类似。这项工作扩展了基于植物的基因组–微生物相互作用的理解，为高效可持续农业中的微生物工程提供潜在指导。

（十）

 

Annotation-free quantification of RNA splicing using LeafCutter

用LeafCutter进行无注释定量RNA剪接分析

mRNA前体内含子的切除是mRNA加工过程中必不可少的一步。研究者开发了LeafCutter工具来研究样本和群体变化中的内含子剪接。LeafCutter工具可以从从短read RNA-Seq数据中识别可变剪接高复杂度的事件。本研究的方法不需要注释的转录和规避了由估计相对异构体或外显子中的复杂的剪接事件带来的挑战。LeafCutter工具可以用来检测样本组之间差异剪接和定位拼接数量性状位点（sQTLs）。与现在常用的方法相比，本研究的方法可以鉴定更多的sQTLs（约1.4–2.1倍），其中许多帮助研究者对分子影响的疾病相关变异进行分析。通过LeafCutter定量的内含子和40复杂性状之间的转录组关联，使得仅仅通过基因表达水平的检测得到的疾病关联基因数量要高出约2.1倍。可以说LeafCutter是一个速度快，可扩展性强，易于使用的线上分析工具。