【昊阅读】Nature Genetics 11月精选文章一览

发稿时间：2017-11-20来源：天昊生物

 

 

 

Genome-wide association analysis identifies 30 new susceptibility loci for schizophrenia -pp1576 – 1583

全基因组关联分析确定了30个精神分裂症新易感位点

研究者对36180个中国人进行了全基因组关联研究(GWAS)及验证，并通过精神病基因组学联盟(PGC2)的数据开展了进一步的跨血统meta分析。研究发现来自PGC2的大约95%的全基因组显著(GWS)标签等位基因在中国精神分裂症病例研究中为突出的关联信号，包括~50%达到名义上的显著，并且大约75%在跨血统分析中继续作为GWS。仅在中国人群中的分析鉴定了7个GWS位点，其中三种也在跨血统分析中得到了GWS，该项分析确定了109个GWS位点，因此总共获得了113个GWS位点。研究者观察到在许多易感位点上精细定位分辨率的改进。他们的结果为确定许多位点的候选基因提供了证据支持，并寻找到一些可以深入研究的途径。总之，研究者的发现为精神分裂症的遗传结构和生物学病因提供了新的见解。

 

2

 

Genome-wide association analysis of insomnia complaints identifies risk genes and genetic overlap with psychiatric and metabolic traits -pp1584 – 1592

失眠病风险基因的全基因组关联分析鉴定以及与精神和代谢性状的遗传重叠研究

持续的失眠是日常生活最常见的疾病之一。为了确定失眠的遗传因素，研究者在113,006个人中开展了一项全基因组关联研究(GWAS)和全基因组基于基因的关联研究(GWGAS)。我们确定了3个位点和7个基因与失眠相关，其中的一个位点和5个基因也得到了一个独立样本(n = 7565)联合分析的支持。其中最高关联位点MEIS1曾有研究表明与腿多动综合征(RLS)有关。另外的分析更倾向于认为MEIS1在失眠和RLS中表现出多效性。性别特异性分析表明，除了遗传因素外，两性之间存在着不同的遗传结构。研究者发现失眠与内在个性性状和代谢性状正相关，而与福利和受教育程度成负相关，这些发现为解析失眠症的遗传结构提供了新的见解。

 

3

 

Contribution of rare inherited and de novo variants in 2,871 congenital heart disease probands -pp1593 – 1601

在2,871个先天性心脏病先证者中罕见遗传和de novo变异的贡献研究

先天性心脏病（CHD）是导致出生缺陷死亡的主要原因。在这里，对一个2871名冠心病先证者的队列（包括2645个Trio家系）的外显子组测序，揭示了1.8%的患者发病源于罕见遗传变异，如Ashkenazian族儿童如果GDF1基因的两个拷贝携带同一隐性突变,CHD患病风险约为5%；MYH6隐性基因型解释了11%的Shone综合征而显性FLT4突变解释了约2.3%的法洛氏四联症患者。在8%病例中发现了新生突变(DNMs)，其中七个基因超过了全基因组显著性的阈值，12个之前与冠心病无关的基因暗示了有70%的可能性与疾病相关。共有440个基因的新发突变可能对CHD发病有贡献，另外发现冠心病和自闭症先证者的基因DNMs存在着惊人的重叠。

 

4

 

Enhancer connectome in primary human cells identifies target genes of disease-associated DNA elements -pp1602 – 1612

人原代细胞的增强子连接体可以识别疾病相关DNA元件的目标基因

因为对人类疾病的分子机理的有限理解，将基因间突变与靶基因联系起来就十分具有挑战性。在这里，研究者利用H3K27ac HiChIP在人原代T细胞亚型和冠状动脉平滑肌细胞间建立了高分辨率联系图。将未致敏的T细胞分化成T辅助细胞或调节性T细胞，会产生特定亚类型的增强促进作用。这些数据提供了一种为自身免疫和心血管疾病风险变异确定分子功能的方法，将数百种非编码变异与假定的基因目标联系起来。通过HiChIP识别的靶基因进一步得到了CRISPR干扰和相关增强子的激活结果，表达数量调控位点的存在以及在患者衍生的主细胞中等位基因特异性增强环的作用等结果的支持。大多数与疾病相关的增强子并不是与基因组中最邻近的基因相互作用，导致自身免疫和心血管疾病的潜在目标基因数量增加了四倍。

 

5

 

Lgr6 is a stem cell marker in mouse skin squamous cell carcinoma-pp1624 – 1632

Lgr6是小鼠皮肤鳞状细胞癌的干细胞标志物

g蛋白偶联受体LGR4、LGR5和LGR6是Wnt信号介质，但它们在鳞状细胞癌(SCC)中的作用尚不清楚。利用Lgr5-EGFP-CreERT2/Rosa26-Tomato和Lgr6-EGFP-CreERT2/Rosa26-Tomato报告小鼠示踪，研究者证明Lgr6在小鼠体内的SCCs中可当作上皮干细胞标记，而Lgr5则无法充当标记的角色，。研究者发现，通过单分子原位杂交和细胞分选，罕见细胞在永垂性角化细胞中呈Lgr6表达阳性，并显示其在SCCs中增加。Lgr6表达在具有干细胞特征的细胞中富集，而Lgr6在体内的下调会导致表皮干细胞的增殖增加。令人惊讶的是，通过一种Lgr5上调的补偿机制，具有生殖系功能缺失 Lgr6的小鼠容易发生SCC。这些数据为人类患者中Wnt通路基因（包括RSPO1或LGR4）生殖系突变而显示对鳞状肿瘤的发展更敏感提供了一种模型。

 

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The draft genome of tropical fruit durian (Durio zibethinus) pp1633 – 1641

热带水果榴莲的基因组草图(Durio zibethinus)

榴莲(Durio zibethinus)是东南亚的一种热带植物，以其硕大、有刺和硫磺及洋葱般的气味而闻名。在这里，研究者展示了d . zibethinus基因组的草图，它代表了其Malvales的第三种植物属，并是在螺旋形亚科中首先被测序。单分子测序和染色体联合图把具有高度杂合性的榴莲基因组组装到了染色体尺度分辨率下。转录分析显示了榴莲果实中硫、乙烯和脂类相关途径的上调。研究者观察到古多倍性事件在榴莲和棉花和榴莲特异基因MGL的基因扩张都被发现。MGL和与乙烯相关的基因ACS与其下游代谢物一起被上调表达，暗示着乙烯生物合成与蛋氨酸再生之间的潜在联系。榴莲基因组为热带水果生物学和农学研究提供了基础。

 

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Graphtyper enables population-scale genotyping using pangenome graphs -pp1654 – 1660

Graphtyper可以通过泛基因组图进行人群规模基因分型

基因研究的基本要求是对序列变异的准确测定。虽然人类基因组序列的多样性越来越好，但有必要在序列分析中使用更有效方法。在这里，研究者展示了一个公开可用的新算法和用于发现和分型序列序列变体的软件Graphtyper。Graphtyper将短读序列数据重新比对到泛基因组上（泛基因组是一种序列变异感知的图形结构，它通过可能的单倍型作为图形路径来编码种群中的序列变化）。研究者的结果显示，Graphtyper是快速的、高度可伸缩的软件，并且提供了敏感和准确的基因型识别方法。通过这个软件，对所有28,075名冰岛人中的894万序列变异进行基因分型，耗时不到10万个CPU日，包括对6个人类白细胞抗原(HLA)基因进行了详细的基因分型。这些表明，Graphtyper是一个在解析小规模和人群规模的序列变异研究中很有价值的工具。