【昊阅读】Nature Genetics 10月精选文章一览

发稿时间：2017-11-19来源：天昊生物

 

Linkage disequilibrium–dependent architecture of human complex traits shows action of negative selection -pp1421 – 1427

依赖连锁不平衡的人类复杂性状结构表现为负选择作用

最近的研究已经暗示了依赖连锁不平衡(LD)的人类复杂性状结构，其中低LD水平的SNP(LLD)具有更大的per-SNP遗传能力。在这里，研究者分析了56个复杂特性的汇总统计(平均 N = 101,401，将分层的LD评分回归到连续的注释。发现LLD的SNP具有明显更大的per-SNP遗传能力，其中大约一半可以用与LLD负相关的功能标注来解释，如DNase I超敏位点(DHSs)。剩余的检测信号中发现的最近发生的常见变异常具有更低的LLD，并解释了更多的遗传效应。最新的20%的常见SNP比最老的20%的常见SNP遗传力高3.9倍，这与负选择的作用一致。研究者还推断了其他与LD相关注解显著性影响，并通过正向模拟证实了有害影响的预测。

 

A functional genomics predictive network model identifies regulators of inflammatory bowel disease -pp1437 – 1449

功能基因组预测网络模型可识别炎性肠病调控因子

炎症性肠病(IBD)的一个主要挑战是整合各种IBD数据集来构建IBD预测模型。研究者提出了一种IBD免疫组件的预测模型，该模型通过使用与IBD细胞、组织和病理生理相关的功能和调控注释，来得到与IBD相关位点之间的因果关系。研究者构建的模型由单独的网络组成，这些网络使用来自于3个不同疾病阶段IBD患者的肠道样本所产生的分子数据。研究者之后进行了关键的驱动分析，以识别预测与IBD相关的网络调节状态的基因，确定和验证了12个最关键的驱动因子。这个验证的关键驱动因子集合不仅引入了新调控因子，还提供了可以直接用于查询和整合定义IBD的遗传、分子和临床特征的管理框架。

 

Identification of new susceptibility loci for type 2 diabetes and shared etiological pathways with coronary heart disease -pp1450 – 1457

2型糖尿病新易感性位点及与冠心病共有病因途径的鉴定

为了评估2型糖尿病(T2D)和冠心病(CHD)的共同遗传病因，本研究在遗传变异层面对265,678例T2D和260,365例CHD患者进行了一项全基因组的多系谱研究，研究者鉴定了16个之前没有报告的T2D位点和1个CHD位点，包括在HLA-DRB5处新的T2D关联位点。这些表明，由遗传介导的T2D会增加CHD患病风险。T2D-CHD的联合分析发现了8个变异，其中2个是编码并且共定位在CCDC92位点上的。这些变异位点为与这两种疾病相关的新途径和药物开发提供思路。

 

Genome-wide association study identifies 112 new loci for body mass index in the Japanese population -pp1458 – 1467

全基因组关联研究发现日本人群中112个与身体质量指数相关新位点

肥胖是影响健康问题的一个危险因素。研究者通过对173430个日本人身体质量指数(BMI)的全基因组关联研究(GWAS)，发现了85基因位点与肥胖有关位点，其中51是未知的。研究者通过对本研究与欧洲人群的meta分析，并确定了61个新的位点。总而言之，本研究确定了两倍于之前研究的112个新的关联位点，通过与细胞类型特异性的调控标记进行注解，研究者发现在CD19 +细胞中存在丰富的变异。研究者还发现BMI与多种复杂疾病之间存在着显著的遗传相关性。这些发现表明淋巴细胞与体重调节有关，为肥胖的发病机制提供了遗传证据。

Identification of 153 new loci associated with heel bone mineral density and functional involvement of GPC6 in osteoporosis -pp1468 – 1475

与骨质疏松症的骨密度及GPC6功能相关的153个新关联位点鉴定

骨质疏松症是一种常见疾病，主要通过测量骨密度(BMD)来诊断。研究者对142,487名来自英国Biobank的个体脚踝进行定量超声测定，并进行了全基因组关联研究(GWAS)，确定与BMD相关位点。研究者找到了307个SNP，其中203个位点具有显著性，解释了大约12%的表型差异。其中包括153个以前未报告的位点，以及一些效应值较大的罕见变异。为了研究其内在机制，研究者进行了1）生物信息学、功能基因组注释和人类成骨细胞表达研究;2）基因功能预测;3）SNP缺失的120个敲除小鼠的骨骼表型分析;4）小鼠成骨细胞、骨细胞及破骨细胞基因表达分析。结果表明GPC6是BMD的一个新的决定因素，并在敲除小鼠中识别出与与异常的骨骼表型相关的另外100个优先的基因。

 

A mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer -pp1476 - 1486

突变特征谱揭示了乳腺癌中对同源重组修复的潜在缺陷

BRCA1或BRCA2的双等位基因失活被称为特征3的基因组突变相关模式。通过分析∼1000例乳腺癌样本，研究者证实了这种关联，并且发现在PALB2生殖系中建立无义和移码的变体也可以产生相同的特征，但在ATM或CHEK2中则无法实现。研究者能够准确的区分出损害同源重组(HR)的BRCA1或BRCA2突变体。最后，研究者证明了由启动子甲基化引起的RAD51C和BRCA1的表观遗传沉默与特征3有很强的联系，在研究者的数据集中，非洲后裔的年轻个体具有更高的本底的乳腺癌患病富集。

 

Interpreting short tandem repeat variations in humans using mutational constraint -pp1495 – 1501

通过突变约束方法解析人类短串联重复序列变异

通过对基因组突变的识别可以发现潜在有害变异。短串联重复序列(STR)也被称为微卫星，是人类 de novo 突变的最大贡献因素之一。然而，STR突变的研究一直局限于几十个确定基因位点的panel。这里研究人员利用生物信息学工具和一个新的分析框架，通过将STR基因型与序列杂合性相关性分析来为人类基因组中每个STR进行突变参数估计。研究人员应用该方法获得的针对相关序列突变参数特性的影响可靠性估计，以及使用这些估计创建一个框架,通过比较观察变异率与预期的用于STR的约束性测量，用该约束性分值确定了已知早发性致病变种的效应。该研究为优先致病性STR在医学遗传学中的研究提供一个有价值的工具。

 

A meta-analysis of genome-wide association studies identifies 17 new Parkinson's disease risk loci -pp1511 - 1516

通过全基因组关联研究的meta分析发现17种新的帕金森氏病风险位点

迄今为止，帕金森氏病常见变异的全基因组关联研究(GWASs)已经发现了大于24风险基因位点(PD)。为了发现更多的位点，研究者进行了6476 PD病例和302,042个对照组的GWAS研究以及13000个PD病例和9830个对照的meta分析。然后研究者又对35位点5851例病例和5851例对照进行了重复性验证。研究者确定了26035例患者和26035例对照17个新的风险位点的联合分析。研究者使用一种以神经中心的策略，将候选风险基因分配到基因座上。研究者通过连锁不平衡分析发现了在41个PD位点的29个位点上的蛋白改变或顺式表达量性状位点的变异。这些结果表明自噬和溶酶体在PD风险中起着关键作用，并为PD的潜在新药靶标提供了建议。

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