【昊阅读】Nature Genetics 8月精选文章一览

发稿时间：2017-08-25来源：天昊生物

Synchronized DNA cycling across a bacterial population

细菌群体同步DNA复制

合成生物学的明确目标是通过基因工程改造细胞来完成相应的任务，而实现这一目标往往需要达到对基因表达的精确的瞬时调控。虽然目前已经构建了多种相对较小的基因电路，但如何将它们逻辑组合形成更大的生物学网络仍然是合成生物学研究的主要挑战。这其中主要的原因是缺乏用于可预测基因表达动态控制的兼容性和正交元件。作为启动子水平调控的替代方法，我们尝试使用DNA拷贝数作为电路控制元件。我们通过模块化设计以质粒拷贝数振荡的形式在大肠杆菌中进行菌落范围的DNA复制，可以很容易地应用于其他基因电路。拷贝数调控是一个可推广的调控模式，它为合成基因电路增加了一层控制，从而在不需要特别设计启动子电路元件的情况下实现回路元件的动态调节。

Insertional mutagenesis identifies drivers of a novel oncogenic pathway in invasive lobular breast carcinoma - pp1219 – 1230
插入突变帮助识别侵袭性小叶乳腺癌中新型致癌通路的驱动因素

侵袭性小叶癌（ILC）是第二类最常见的乳腺癌亚型，占所有病例的8-14％。尽管大多数人类ILC的特征在于E-钙粘蛋白的功能缺失（由CDH1编码），但Cdh1的失活不会使小鼠发生乳腺肿瘤，这意味着在小鼠中ILC形成需要额外的基因突变。为了鉴定这些基因，我们使用睡美人转座子系统在具有乳腺特异性灭活Cdh1的小鼠中进行插入诱变筛选。这些小鼠被诱发了多个独立的乳腺肿瘤，其大多数都在形态和基因表达方面类似于人类ILC。在Myh9，Ppp1r12a，Ppp1r12b和Trp53bp2中鉴定了经常性和相互排斥的转座子插入物，其产物涉及肌动蛋白细胞骨架的调节。值得注意的是，MYH9，PPP1R12B和TP53BP2在人类ILC中也经常出现畸变，突出显示了这些基因作为ILC发展的新型致癌途径的驱动因素。

The contribution of rare variants to risk of schizophrenia in individuals with and without intellectual disability - pp1167 – 1173

罕见变异对有智力障碍和无智力障碍精神分裂症风险的贡献

过对4,133个精神分裂症病例和9,274例对照的外显子测序来源的罕见变异，1077个trio家系的新生突变和6,882例和11,255例对照的拷贝数变异的综合荟萃分析，我们发现精神分裂症患者在先前被报道存在功能丧失变异的3,488个基因中表现显著的罕见，破坏性变异富集。在精神分裂症合并智力障碍的患者中，这种富集集中在与神经发育障碍相关的风险基因中。在排除已知的神经发育障碍风险基因之后，显著的罕见变异富集仍然存在于一些无法容忍功能缺失突变的基因中;尽管在精神分裂症合并智力障碍患者中这种现象更加明显，但在没有智力障碍的精神分裂症患者中也见到这种情况。我们的研究结果表明，罕见的，有害的变异增加精神分裂症和有/无智力障碍的风险，并且为精神分裂症与其他神经发育障碍之间遗传风险的重叠提供了更多证据。

Genotype–covariate interaction effects and the heritability of adult body mass index - pp1174 – 1181

成人体重指数（BMI，Body Mass Index）的遗传度和基因型—协变量相互作用效应

肥胖症是一种全球性的流行病，人类为此付出了重大的健康和经济代价。本研究中，我们统计了172,000个同胞对和150,832个无关个体的体重指数（BMI）的遗传度，并探索基因型---协变量相互作用对SNP位点的贡献。我们发现基因型 - 年龄相互作用（似然比检验（LRT）= 73.58，自由度（df）= 1，P = 4.83×10-18）对BMI变异贡献高达8.1％（1.4％ s.e.）。基于八种自我报告的生活方式因素分析（包括饮食和运动因素），我们仅发现吸烟行为（LRT = 19.70，P = 5.03×10-5和LRT = 30.80，P = 1.42×10-8）存在基因型 - 环境相互作用，对BMI变异贡献度为4.0％（0.8％ s.e.）。贝叶斯关联分析表明，BMI是高度多基因贡献型表型，其中75％的SNP遗传度归因于每个解释度都<0.01％的SNP位点。我们的研究结果意味着，要了解BMI的完整遗传结构，需要在年龄和生活方式上实现更大的样本量纳入。

The genomic landscape of pediatric and young adult T-lineage acute lymphoblastic leukemia - pp1211 – 1218

儿童和年轻人急性T淋巴细胞白血病基因组概貌

遗传的变化可以激活NOTCH1信号通路与T细胞转录因子，连同INK4 / ARF肿瘤抑制子的失活成为急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）的标志，但在基因组测序层面对T-ALL的大型队列研究尚未开展。利用264 T-ALL病例的整合的基因组分析，研究人员鉴定了106可能的驱动基因，其中半数以前没有在儿童T-ALL中有过报道（例如CCND3、CTCF、MYB、SMARCA4、ZFP36L2 和 MYCN）。研究人员报道的一种编码和非编码变异新机制，鉴定出与T-ALL基因突变、代谢通路、发展阶段以及亚型关联的十个循环变化途径，例如，NRAS/FLT3突变与未成熟的T-ALL关联，HOXA1中的JAK3/STAT5B突变下调ALL，TLX1 中的PTPN2突变下调T-ALL，TAL1 中的PIK3R1/PTEN下调ALL，这都暗示了在不同成熟阶段信号通路有着不同的作用。这个基因组概貌图为遗传模型和新治疗方法的发展提供了合理的指导架构。

Disease model discovery from 3,328 gene knockouts by The International Mouse Phenotyping Consortium - pp1231 – 1238

国际小鼠表型联盟从3328个基因敲除疾病模型中的研究发现

尽管新一代测序技术已经革命性的改变了发现人类疾病关联变异的能力，但是由于人们对大多数基因的功能和病理学机理缺乏认知，使得疾病诊断率和新诊疗方法的发展仍然受限。为了应对这一挑战，国际小鼠表型的联盟通过对新的基因敲除小鼠突变系的多种生物系统标准化表型检测，创造了一种新的基因组和表型层面的基因功能目录。所有小鼠都会提供给生物医学界使用。首先对3328个基因鉴定模型的360种病的分析，包括研究人员所知的第一个C型 Bernard–Soulier, Bardet–Biedl-5和Gordon Holmes综合征模型。本研究表型注释的90%是全新的尚未研究的疾病，包括心律失常性右心室发育不良。最后，研究人员报道了在100000基因组计划和其他功能验证变异中的作用。

Identification of sequence variants influencing immunoglobulin levels - pp1182 – 1191

影响免疫球蛋白水平序列变异的鉴定

免疫球蛋白是一类适应性体液免疫系统效应分子。在对19219例个体的全基因组关联研究中，研究人员发现了38个新的变异，并根据32个位点重复得到了5个已知的与IgA、IgG、IgM水平或与复合免疫球蛋白性状有关变异。在这些位点的变异也增加了免疫性疾病和血液恶性肿瘤风险，影响血细胞的发育。重要的关联位点包括RUNX3的一个罕见突变使得不同亚型比例变化进而导致IgA水平降低 (rs188468174[C>T]: P = 8.3 × 10−55, β = −0.90 s.d.)，FCGR2B的一个罕见框内缺失导致IgG无法与编码受体结合（p.asn106del：P = 4.2×10−8，β= 1.03 SD），四个IGH位点变异影响同族型转换，以及十个与HLA区域的新关联位点。研究人员的研究结果为体液免疫的调节提供了新的见解。