癌症免疫疗法的精确制导重磅武器—二代测序

发稿时间：2016-01-07来源：天昊生物

      近年来癌症免疫领域持续升温，已然掀起癌症研究及治疗的一场“革命”。然而，癌症的免疫治疗仅对部分病人有效，如何快速高效的筛选到治疗有效的病人，为病人尽可能缩短寻找合适药物的时间，同时尽可能减少无效的治疗费用，逐渐成为免疫治疗领域的研究热点。
      2015年Science发表的文章中，使用全外显子组测序（whole exome sequencing）及转录组测序（whole transcriptome sequencing）分析已转移黑色素瘤病人不同基因型对于Ipilimumab治疗效果的影响，找到一些可用于免疫治疗病人筛选的证据。让我们一起来学习一下这个重磅新发现吧！
背景:
       虽然2011年FDA已经批准Ipilimumab单抗上市，用于治疗晚期黑色素瘤，但仅有20%的病人使用后能明显改善预后。
Ipilimumab单抗能有效阻滞一种叫做细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）的分子。CTLA-4可抑制T淋巴细胞活化。Ipilimumab通过与CTLA-4结合，阻碍CTLA-4与配体CD80/CD86相互作用，进而增加T细胞的活化和增殖。
研究目标:
       寻找已转移黑色素瘤病人中可预测Ipilimumab单抗治疗效果和预后的临床基因表型。
材料与方法:
       1、110例接受Ipilimumab治疗的已转移黑色素瘤的病人活检样本进行全外显子组测序（whole exome sequencing）。
       2、其中40例病人进行转录组测序（whole transcriptome sequencing）。 结果:

1.        1. 通过对110位接受Ipilimumab治疗的病人进行全外显子组测序（whole exome sequencing），并结合临床预后数据进行分析，发现非同义突变（Mutation）及新生抗原（Neoantigen）的数量与病人预后显著相关，并且二者数量有很强的正相关性。

1.        2. 随后针对40位病人进行转录组测序（whole transcriptome sequencing）并结合全外显子组测序（whole exome sequencing）数据进行分析，发现大部分新生抗原（Neoantigen）在肿瘤中都有表达。

1.        3. 进一步分析转录组测序（whole transcriptome sequencing）数据，发现与新生抗原（Neoantigen）密切相关的细胞毒活性基因表达量与病人预后显著相关。

结论:
       1、首次阐明了新生抗原（Neoantigen）的数量、细胞毒活性基因、免疫检查点基因的表达量有可能在癌症的免疫治疗中发挥重要作用。
       2、更为重要的是，全外显子组测序（whole exome sequencing）和转录组测序（whole transcriptome sequencing）联合分析更有利于找到癌症免疫疗法应答/抵抗基因，为临床筛选免疫治疗敏感的病人提供理论依据。
参考文献:
       Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma. Science. 2015 Oct 9;350(6257):207-11. doi: 10.1126/science.aad0095.